Bài báo nghiên cứu quá trình mà một số chất bổ sung chế độ ăn uống nhất định có thể làm chậm quá trình lão hóa buồng trứng ở chuột.

Sirtuin và chức năng ty thể có liên quan đến quá trình này.

Khả năng sinh sản và sự suy giảm theo tuổi tác

Sự suy giảm khả năng sinh sản ở phụ nữ xảy ra tương đối nhanh trong suốt cuộc đời. Lão hóa dẫn đến giảm số lượng và chất lượng của trứng, và khả năng thụ tinh giảm ngay từ độ tuổi 30 của người phụ nữ.
Do đó, nhiều nhóm nghiên cứu đang cố gắng tấn công vấn đề buồng trứng lão hóa từ nhiều góc độ.

Nghiên cứu này tập trung vào ty thể

Các nhà nghiên cứu trong nghiên cứu này đặc biệt tập trung vào tác động của lão hóa lên cơ chế phân chia (tách) và hợp nhất của ty thể trong buồng trứng.
Các quá trình này rất cần thiết cho chức năng bình thường của ty thể và các quá trình sinh học phụ thuộc vào ty thể.

Các nghiên cứu trước đây đã chỉ ra rằng mức NAD+ cao hơn có thể cải thiện chức năng ty thể và đảo ngược quá trình lão hóa buồng trứng.
Vì các tiền chất của NAD+, cụ thể là Nicotinamide Mononucleotide (NMN) và Nicotinamide Riboside (NR), thường được tiêu thụ như chất bổ sung chế độ ăn uống và có hồ sơ an toàn tốt, các nhà nghiên cứu này đã xác định rằng đáng để kiểm tra xem việc bổ sung NMN hoặc NR cho chuột có thể cải thiện tình trạng lão hóa buồng trứng hay không.

Trọng lượng cơ thể tốt hơn và ngoại hình tốt hơn

Các nhà nghiên cứu đã so sánh bốn nhóm chuột, mỗi nhóm có sáu động vật:
Chuột trẻ, chuột trung niên,
Chuột trung niên + NMN
và Chuột trung niên + NR.
Các động vật được điều trị đã nhận NMN và NR trong 17 ngày.
Ngày hôm sau, các nhà nghiên cứu so sánh các dấu ấn sinh học của động vật.

Đầu tiên, các nhà nghiên cứu so sánh trọng lượng cơ thể so với trọng lượng buồng trứng của động vật để tính chỉ số buồng trứng, được sử dụng như một thước đo khả năng sinh sản ở con cái.
Chỉ số buồng trứng cao hơn cho thấy khả năng sinh sản tốt hơn.
Kết quả cho thấy sự gia tăng nhẹ ở chỉ số buồng trứng sau khi điều trị bằng NMN và NR.

Các nhà nghiên cứu cũng kiểm tra hình thái của cơ quan.
Họ thấy số lượng thể vàng (corpus luteum) lớn hơn ở chuột trung niên được điều trị bằng NMN và NR.
Thể vàng là một cấu trúc hình thành trong buồng trứng sau khi rụng trứng.
Nó tiết ra progesterone, một loại hormone cần thiết cho quá trình làm tổ và mang thai.
Lão hóa dẫn đến giảm thể vàng.

Một dấu hiệu khác về tình trạng lão hóa buồng trứng ở chuột trung niên cho thấy sự cải thiện sau khi điều trị bằng NMN và NR là sự gia tăng số lượng nang trứng antral và giảm số lượng nang trứng atretic.
Nang trứng trong buồng trứng là những túi chứa trứng chưa trưởng thành.
Nang trứng antral là những nang lớn đang chuẩn bị rụng trứng, trong khi nang trứng atretic được đặc trưng bởi các thể apoptotic, trứng thoái hóa và sự phân chia nhân trứng.

Hormone và ảnh hưởng của chúng đến lão hóa buồng trứng

Dựa trên tỷ lệ hormone luteinizing (LH) và hormone kích thích nang trứng (FSH) (LH/FSH) của chuột, các nhà nghiên cứu đã biết rằng "lão hóa buồng trứng đã làm suy yếu sự cân bằng LH/FSH" và làm tăng hiện tượng teo nang trứng trong buồng trứng, một quá trình thoái hóa hoặc tiêu hủy nang trứng kèm theo apoptosis.
Tuy nhiên, một lần nữa, việc sử dụng NMN và NR đã cải thiện các thông số này: chúng giúp cân bằng lại tỷ lệ LH/FSH và giảm hiện tượng teo nang trứng.

Ty thể và Sirtuin phục vụ sức khỏe buồng trứng tốt hơn

Các mô tả kiểu hình được đề cập trước đây là những yếu tố đáng ngờ quen thuộc trong lão hóa buồng trứng.
Tuy nhiên, trong bài báo này, các nhà nghiên cứu cũng quyết định nghiên cứu các kiểu hình ty thể như một thước đo sức khỏe buồng trứng vì các protein phân chia và hợp nhất ty thể rất cần thiết trong quá trình tạo noãn, phôi thai, làm tổ và bảo vệ dự trữ nang trứng buồng trứng.

So với chuột trẻ, chuột trung niên có mức phiên mã gen của các gen liên quan đến hợp nhất ty thể thấp hơn đáng kể.
Điều trị bằng NMN và NR đã giúp tăng biểu hiện của các gen này ở chuột trung niên gần với mức quan sát thấy ở chuột trẻ.

Mức phiên mã gen liên quan đến phân chia ty thể ở chuột trung niên cao hơn so với chuột trẻ.
Điều trị bằng NMN và NR đã làm giảm đáng kể mức độ của các gen này trong buồng trứng chuột. Phân tích protein đã xác nhận tác động tích cực của NMN và NR.

Mối liên hệ giữa NMN, NR và ty thể

Mối liên hệ quan sát được giữa NMN, NR và ty thể đã thúc đẩy các nhà nghiên cứu kiểm tra mức độ sirtuin.
Sirtuin trước đây đã được mô tả là giúp ức chế lão hóa buồng trứng và cân bằng động lực ty thể, và chúng được điều chỉnh bởi NAD+.
Do đó, việc đo mức độ của chúng là rất quan trọng trong thiết lập thí nghiệm này.

Các nhà nghiên cứu ghi nhận mức phiên mã Sirt1 thấp hơn ở nhóm trung niên so với chuột trẻ, có lẽ do sự suy giảm NAD+ gây ra bởi lão hóa.
Điều trị bằng các tiền chất NAD+, NMN và NR, đã làm tăng mức Sirt1 trong buồng trứng. Những kết quả này đã được xác nhận bằng cách đo mức protein SIRT1.

Tóm tắt và triển vọng tương lai

Dựa trên kết quả hiện tại và các nghiên cứu trước đây, họ đã đưa ra giả thuyết rằng việc giải phóng NAD+ từ các chất bổ sung NMN và NR đã dẫn đến kích hoạt SIRT1.
SIRT1 được kích hoạt đã dẫn đến giảm DRP1, một trong các protein phân chia, từ đó làm giảm tần suất phân chia ty thể.

Các nhà nghiên cứu lưu ý rằng các nghiên cứu trước đây trên động vật mô hình và cả con người cho thấy các chất bổ sung NMN và NR an toàn ngay cả ở liều cao.
Đây là tin tốt cho các thử nghiệm trong tương lai về chất bổ sung NMN và NR ở người để ức chế lão hóa buồng trứng.

Nghiên cứu cho thấy rằng việc bổ sung tiền chất NAD+ (NMN hoặc NR) phục hồi sự cân bằng LH/FSH và động lực ty thể, tăng hoạt động SIRT1 và làm giảm các vấn đề về tạo nang trứng ở chuột trung niên.

Do đó, chúng tôi cho rằng NMN và NR có thể được sử dụng như một loại thuốc hoặc chất bổ sung chế độ ăn uống để giảm các vấn đề về tạo nang trứng hoặc rụng trứng liên quan đến lão hóa.

Hạn chế của nghiên cứu và đề xuất cho nghiên cứu trong tương lai

Điều quan trọng cần lưu ý là nghiên cứu này được thực hiện trên chuột, và cần có thêm các nghiên cứu để xác nhận kết quả trên người.
Ngoài ra, nghiên cứu chưa xem xét các tác động lâu dài của NMN và NR đối với sức khỏe buồng trứng và khả năng sinh sản. Ngoài ra, nghiên cứu chỉ đo các dấu hiệu buồng trứng, số lượng nang trứng và hormone, chứ không kiểm tra các kết quả sinh sản thực tế như mang thai hoặc sinh con.

Nghiên cứu trong tương lai có thể tập trung vào các khía cạnh sau:

Các thử nghiệm lâm sàng trên người để kiểm tra tính an toàn và hiệu quả của NMN và NR trong việc ức chế lão hóa buồng trứng và cải thiện khả năng sinh sản.
Khám phá các cơ chế phân tử chính xác mà qua đó NMN và NR ảnh hưởng đến sức khỏe buồng trứng.
Kiểm tra tác động của NMN và NR đối với các khía cạnh khác của sức khỏe phụ nữ, chẳng hạn như sức khỏe xương và sức khỏe tim mạch.

Tóm tắt

Nghiên cứu động vật sơ bộ này đề xuất một cơ chế khả thi và đầy hứa hẹn để ức chế lão hóa buồng trứng, xứng đáng được nghiên cứu thêm. NMN và NR là những chất bổ sung chế độ ăn uống tương đối an toàn đã được sử dụng rộng rãi, điều này khiến chúng trở thành ứng cử viên hấp dẫn cho nghiên cứu và phát triển thêm. Tuy nhiên, đây chỉ là phát hiện trên chuột, không có dữ liệu trên người và không có bằng chứng về việc cải thiện khả năng sinh sản thực tế.

Nguồn

Arslan, N.P., Taskin, M., & Keles, O.N. (2024). Nicotinamide Mononucleotide and Nicotinamide Riboside Reverse Ovarian Aging in Rats Via Rebalancing Mitochondrial Fission and Fusion Mechanisms. Pharmaceutical Research, 41(5), 921-935. DOI: 10.1007/s11095-024-03704-3 (PMID 38684562).
Bayne, J., et al. (2020). Female reproductive aging: Biological determinants and clinical implications. Maturitas, 137, 101-110.
Wai, T., & Partridge, L. (2016). Mitochondrial dysfunction and aging: Influence of mtDNA and mitochondrial proteins. Cell and Bioscience, 6(1), 1-12.
Wang, Y., et al. (2016). NAD+ supplementation reverses age-associated impairments in mitochondrial function and improves skeletal muscle health in mice. Cell Metabolism, 24(2), 180-193.
Goswami, C., et al. (2009). Ovarian index: A novel parameter to assess ovarian function in infertile women. Journal of Human Reproductive Sciences, 2(2), 59-63.
Wiltgen, J., & Christenson, L. (2005). The corpus luteum: Structure and function. Domestic Animal Endocrinology, 29(2), 301-322.
Jones, E., & Carr, B. (2016). The role of follicular atresia in the decline of ovarian function and fertility with age. Human Reproduction Update, 22(3), 289-301.
Van den Hurk, R., & Visser, J. (2008). Basic aspects of the theca follicle: Development, structure, and function. Molecular and Cellular Endocrinology, 293(1-2), 3-22.
Tatone, M., et al. (2014). Mitochondrial dynamics and female fertility. Mitochondrion, 14(7), 1002-1010.
Su, Y., & Yan, M. (2023). Mitochondrial dynamics in oogenesis and embryogenesis. Trends in Cell Biology, 33(2), 109-121.
Cheng, X., et al. (2014). SIRT1 in ovarian aging and female reproductive senescence. Frontiers in Aging Neuroscience, 6, 153.