Penelitian Awal pada Hewan: NMN dan NR Dapat Menunda Penuaan Ovarium pada Tikus

Artikel ini meneliti proses di mana suplemen makanan tertentu dapat memperlambat penuaan ovarium pada tikus.

Sirtuin dan fungsi mitokondria terlibat dalam proses ini.

Kesuburan dan Penurunannya Seiring Bertambahnya Usia

Penurunan kesuburan pada wanita terjadi relatif cepat selama hidup. Penuaan menyebabkan penurunan jumlah dan kualitas sel telur, dan kemampuan pembuahan menurun sejak usia 30-an wanita.
Oleh karena itu, banyak kelompok penelitian mencoba mengatasi masalah ovarium yang menua dari beberapa sudut.

Penelitian Ini Berfokus pada Mitokondria

Para peneliti dalam studi ini secara spesifik berfokus pada efek penuaan pada mekanisme pembelahan (fisi) dan fusi mitokondria di ovarium.
Proses-proses ini penting untuk fungsi mitokondria yang normal dan proses biologis yang bergantung pada mitokondria.

Penelitian sebelumnya menunjukkan bahwa kadar NAD+ yang lebih tinggi dapat meningkatkan fungsi mitokondria dan membalikkan penuaan ovarium.
Karena prekursor NAD+, yaitu Nicotinamide Mononucleotide (NMN) dan Nicotinamide Riboside (NR), biasanya dikonsumsi sebagai suplemen makanan dan memiliki profil keamanan yang baik, para peneliti ini memutuskan bahwa perlu diuji apakah pemberian suplemen NMN atau NR pada tikus dapat memperbaiki penuaan ovarium.

Berat Badan Lebih Baik dan Penampilan Lebih Baik

Para peneliti membandingkan empat kelompok tikus, dengan masing-masing kelompok berisi enam hewan:
Muda, Paruh Baya,
Paruh Baya + NMN,
dan Paruh Baya + NR.
Hewan yang dirawat menerima NMN dan NR selama 17 hari.
Keesokan harinya, para peneliti membandingkan biomarker hewan-hewan tersebut.

Pertama, para peneliti membandingkan berat badan dengan berat ovarium hewan untuk menghitung indeks ovarium, yang digunakan sebagai ukuran kesuburan pada betina.
Indeks ovarium yang tinggi menunjukkan kesuburan yang lebih baik.
Hasilnya menunjukkan sedikit peningkatan indeks ovarium setelah perawatan dengan NMN dan NR.

Para peneliti juga memeriksa morfologi organ.
Mereka melihat jumlah korpus luteum (corpus luteum) yang lebih besar pada tikus paruh baya yang dirawat dengan NMN dan NR.
Korpus luteum adalah struktur yang terbentuk di ovarium setelah ovulasi.
Ia mengeluarkan progesteron, hormon penting untuk implantasi dan kehamilan.
Penuaan menyebabkan penurunan korpus luteum.

Indikasi lain dari kondisi penuaan ovarium pada tikus paruh baya yang menunjukkan perbaikan setelah perawatan NMN dan NR adalah peningkatan jumlah folikel antral (antral follicles) dan penurunan jumlah folikel atretik (atretic follicles).
Folikel di ovarium adalah kantung yang berisi sel telur yang belum matang.
Folikel antral adalah folikel besar yang bersiap untuk ovulasi, sedangkan folikel atretik ditandai dengan badan apoptosis, sel telur yang mengalami degenerasi, dan pembelahan inti sel telur.

Hormon dan Pengaruhnya terhadap Penuaan Ovarium

Berdasarkan rasio hormon luteinizing (LH) terhadap hormon perangsang folikel (FSH) (LH/FSH) pada tikus, para peneliti menyimpulkan bahwa "penuaan ovarium mengganggu keseimbangan LH/FSH" dan meningkatkan atresia folikel di ovarium, suatu proses degenerasi atau penyerapan folikel yang disertai apoptosis.
Namun, sekali lagi, pemberian NMN dan NR memperbaiki parameter ini: mereka membantu menyeimbangkan kembali rasio LH/FSH dan mengurangi atresia folikel.

Mitokondria dan Sirtuin untuk Kesehatan Ovarium yang Lebih Baik

Deskripsi fenotipik yang dijelaskan sebelumnya adalah tersangka umum dalam penuaan ovarium.
Namun, dalam artikel ini, para peneliti juga memutuskan untuk menyelidiki fenotip mitokondria sebagai ukuran kesehatan ovarium karena protein fisi dan fusi mitokondria sangat penting dalam oogenesis, embriogenesis, implantasi, dan perlindungan cadangan folikel ovarium.

Dibandingkan dengan tikus muda, tikus paruh baya memiliki tingkat transkripsi gen yang secara signifikan lebih rendah untuk gen yang terkait dengan fusi mitokondria.
Perawatan dengan NMN dan NR membantu meningkatkan ekspresi gen-gen ini pada tikus paruh baya mendekati tingkat yang diamati pada tikus muda.

Tingkat transkripsi gen yang terkait dengan fisi mitokondria pada tikus paruh baya lebih tinggi dibandingkan dengan tikus muda.
Perawatan dengan NMN dan NR secara signifikan mengurangi tingkat gen-gen ini di ovarium tikus. Analisis protein mengkonfirmasi efek positif NMN dan NR.

Hubungan antara NMN, NR, dan Mitokondria

Hubungan yang diamati antara NMN, NR, dan mitokondria mendorong para peneliti untuk memeriksa kadar sirtuin.
Sirtuin sebelumnya telah dideskripsikan membantu menunda penuaan ovarium dan menyeimbangkan dinamika mitokondria, dan diatur oleh NAD+.
Oleh karena itu, mengukur kadarnya sangat penting dalam pengaturan eksperimental ini.

Para peneliti mencatat tingkat transkripsi Sirt1 yang lebih rendah pada kelompok paruh baya dibandingkan dengan tikus muda, mungkin karena penurunan NAD+ yang disebabkan oleh penuaan.
Perawatan dengan prekursor NAD+, NMN dan NR, meningkatkan kadar Sirt1 di ovarium. Hasil ini dikonfirmasi dengan mengukur kadar protein SIRT1.

Kesimpulan dan Pandangan ke Depan

Berdasarkan hasil saat ini dan penelitian sebelumnya, mereka berhipotesis bahwa pelepasan NAD+ dari suplemen NMN dan NR menyebabkan aktivasi SIRT1.
SIRT1 yang diaktifkan menyebabkan penurunan DRP1, salah satu protein fisi, yang mengurangi frekuensi fisi mitokondria.

Para peneliti mencatat bahwa penelitian sebelumnya pada hewan model dan termasuk manusia menunjukkan bahwa suplemen NMN dan NR aman bahkan pada dosis tinggi.
Ini adalah kabar baik untuk pengujian masa depan suplemen NMN dan NR pada manusia untuk menunda penuaan ovarium.

Penelitian ini menunjukkan bahwa pemberian prekursor NAD+ (NMN atau NR) memulihkan keseimbangan LH/FSH dan dinamika mitokondria, meningkatkan aktivitas SIRT1, dan meringankan masalah folikulogenesis pada tikus paruh baya.

Oleh karena itu, kami percaya bahwa NMN dan NR dapat digunakan sebagai obat atau suplemen makanan untuk mengurangi masalah folikulogenesis atau ovulasi yang terkait dengan penuaan.

Keterbatasan Penelitian dan Saran untuk Penelitian Masa Depan

Penting untuk dicatat bahwa penelitian ini dilakukan pada tikus, dan penelitian lebih lanjut diperlukan untuk mengkonfirmasi hasilnya pada manusia.
Selain itu, penelitian ini tidak menguji efek jangka panjang NMN dan NR pada kesehatan ovarium dan kesuburan. Demikian pula, penelitian ini hanya mengukur penanda ovarium, jumlah folikel, dan hormon, dan tidak menguji hasil kesuburan yang sebenarnya seperti kehamilan atau kelahiran.

Penelitian masa depan dapat berfokus pada aspek-aspek berikut:

• Uji klinis pada manusia untuk menguji keamanan dan kemanjuran NMN dan NR dalam menunda penuaan ovarium dan meningkatkan kesuburan.
• Penyelidikan mekanisme molekuler yang tepat melalui mana NMN dan NR mempengaruhi kesehatan ovarium.
• Pengujian efek NMN dan NR pada aspek lain kesehatan wanita, seperti kesehatan tulang dan kesehatan kardiovaskular.

Ringkasan

Penelitian awal pada hewan ini menawarkan mekanisme yang mungkin dan menjanjikan untuk menunda penuaan ovarium, yang layak untuk diteliti lebih lanjut. NMN dan NR adalah suplemen makanan yang relatif aman dan sudah banyak digunakan, menjadikannya kandidat yang menarik untuk penelitian dan pengembangan lebih lanjut. Namun, ini adalah temuan pada tikus saja, tanpa data pada manusia dan tanpa bukti peningkatan kesuburan yang sebenarnya.

Sumber

Arslan, N.P., Taskin, M., & Keles, O.N. (2024). Nicotinamide Mononucleotide and Nicotinamide Riboside Reverse Ovarian Aging in Rats Via Rebalancing Mitochondrial Fission and Fusion Mechanisms. Pharmaceutical Research, 41(5), 921-935. DOI: 10.1007/s11095-024-03704-3 (PMID 38684562).
Bayne, J., et al. (2020). Female reproductive aging: Biological determinants and clinical implications. Maturitas, 137, 101-110.
Wai, T., & Partridge, L. (2016). Mitochondrial dysfunction and aging: Influence of mtDNA and mitochondrial proteins. Cell and Bioscience, 6(1), 1-12.
Wang, Y., et al. (2016). NAD+ supplementation reverses age-associated impairments in mitochondrial function and improves skeletal muscle health in mice. Cell Metabolism, 24(2), 180-193.
Goswami, C., et al. (2009). Ovarian index: A novel parameter to assess ovarian function in infertile women. Journal of Human Reproductive Sciences, 2(2), 59-63.
Wiltgen, J., & Christenson, L. (2005). The corpus luteum: Structure and function. Domestic Animal Endocrinology, 29(2), 301-322.
Jones, E., & Carr, B. (2016). The role of follicular atresia in the decline of ovarian function and fertility with age. Human Reproduction Update, 22(3), 289-301.
Van den Hurk, R., & Visser, J. (2008). Basic aspects of the theca follicle: Development, structure, and function. Molecular and Cellular Endocrinology, 293(1-2), 3-22.
Tatone, M., et al. (2014). Mitochondrial dynamics and female fertility. Mitochondrion, 14(7), 1002-1010.
Su, Y., & Yan, M. (2023). Mitochondrial dynamics in oogenesis and embryogenesis. Trends in Cell Biology, 33(2), 109-121.
Cheng, X., et al. (2014). SIRT1 in ovarian aging and female reproductive senescence. Frontiers in Aging Neuroscience, 6, 153.