Раннее исследование на животных: NMN и NR могут замедлять старение яичников у крыс

Статья исследует процесс, с помощью которого определенные пищевые добавки могут замедлять старение яичников у крыс.

Сиртуины и митохондриальная функция вовлечены в этот процесс.

Фертильность и ее снижение с возрастом

Снижение фертильности у женщин происходит относительно быстро в течение жизни. Старение приводит к уменьшению количества и качества яйцеклеток, а способность к оплодотворению снижается уже в 30 лет.
Поэтому многие исследовательские группы пытаются атаковать проблему стареющих яичников с разных сторон.

Это исследование фокусируется на митохондриях

Исследователи в этой работе сосредоточились конкретно на влиянии старения на механизмы деления (фрагментации) и слияния митохондрий в яичниках.
Эти процессы необходимы для нормального функционирования митохондрий и биологических процессов, зависящих от митохондрий.

Предыдущие исследования показали, что более высокие уровни NAD+ могут улучшить функцию митохондрий и обратить вспять старение яичников.
Поскольку предшественники NAD+, а именно никотинамидмононуклеотид (NMN) и никотинамидрибозид (NR), обычно принимаются в качестве пищевых добавок и имеют хороший профиль безопасности, эти исследователи решили проверить, может ли введение добавок NMN или NR крысам улучшить старение яичников.

Лучшая масса тела и лучший внешний вид

Исследователи сравнили четыре группы крыс, по шесть животных в каждой:
молодые, среднего возраста,
среднего возраста + NMN
и среднего возраста + NR.
Животные, получавшие лечение, принимали NMN и NR в течение 17 дней.
На следующий день исследователи сравнили биомаркеры животных.

Во-первых, исследователи сравнили массу тела с массой яичников животных, чтобы рассчитать индекс яичников, который используется как показатель фертильности у самок.
Высокий индекс яичников указывает на лучшую фертильность.
Результаты показали небольшое увеличение индекса яичников после лечения NMN и NR.

Исследователи также изучили морфологию органа.
Они наблюдали большее количество желтых тел (corpus luteum) у крыс среднего возраста, получавших NMN и NR.
Желтое тело — это структура, образующаяся в яичнике после овуляции.
Оно выделяет прогестерон, гормон, необходимый для имплантации и беременности.
Старение приводит к уменьшению желтого тела.

Еще одним показателем состояния старения яичников у крыс среднего возраста, который улучшился после лечения NMN и NR, было увеличение количества антральных фолликулов и уменьшение количества атретических фолликулов.
Фолликулы в яичнике — это мешочки, содержащие незрелые яйцеклетки.
Антральные фолликулы — это крупные фолликулы, готовящиеся к овуляции, тогда как атретические фолликулы характеризуются апоптотическими тельцами, дегенерирующей яйцеклеткой и фрагментацией ядра яйцеклетки.

Гормоны и их влияние на старение яичников

На основе соотношения лютеинизирующего гормона (ЛГ) к фолликулостимулирующему гормону (ФСГ) (ЛГ/ФСГ) у крыс исследователи заключили, что «старение яичников нарушило баланс ЛГ/ФСГ» и увеличило фолликулярную атрезию в яичниках — процесс дегенерации или резорбции фолликулов, сопровождающийся апоптозом.
Однако, опять же, применение NMN и NR улучшило эти параметры: они помогли восстановить баланс соотношения ЛГ/ФСГ и уменьшили фолликулярную атрезию.

Митохондрии и сиртуины на службе лучшего здоровья яичников

Фенотипические описания, представленные выше, являются известными подозреваемыми в старении яичников.
Однако в этой статье исследователи также решили изучить митохондриальные фенотипы как показатель здоровья яичников, поскольку белки деления и слияния митохондрий необходимы в оогенезе, эмбриогенезе, имплантации и защите резерва яичниковых фолликулов.

По сравнению с молодыми крысами, у крыс среднего возраста были значительно более низкие уровни транскрипции генов, связанных с митохондриальным слиянием.
Лечение NMN и NR помогло повысить экспрессию этих генов у крыс среднего возраста до уровней, близких к наблюдаемым у молодых крыс.

Уровни транскрипции генов, связанных с делением митохондрий, у крыс среднего возраста были выше по сравнению с молодыми крысами.
Лечение NMN и NR значительно снизило уровни этих генов в яичниках крыс. Анализ белков подтвердил положительное влияние NMN и NR.

Связь между NMN, NR и митохондриями

Наблюдаемая связь между NMN, NR и митохондриями побудила исследователей проверить уровни сиртуинов.
Сиртуины ранее описывались как помогающие замедлить старение яичников и сбалансировать митохондриальную динамику, и они регулируются NAD+.
Поэтому измерение их уровней было необходимо в этой экспериментальной установке.

Исследователи отметили более низкие уровни транскриптов Sirt1 в группе среднего возраста по сравнению с молодыми крысами, вероятно, из-за снижения NAD+, вызванного старением.
Лечение предшественниками NAD+, NMN и NR, повысило уровни Sirt1 в яичниках. Эти результаты были подтверждены измерением уровней белка SIRT1.

Резюме и взгляд в будущее

На основе текущих результатов и предыдущих исследований они выдвинули гипотезу, что высвобождение NAD+ из добавок NMN и NR привело к активации SIRT1.
Активированный SIRT1 привел к снижению DRP1, одного из белков деления, что уменьшило частоту митохондриального деления.

Исследователи отмечают, что предыдущие исследования на животных моделях, включая людей, показывают, что добавки NMN и NR безопасны даже в высоких дозах.
Это хорошие новости для будущих испытаний добавок NMN и NR на людях для замедления старения яичников.

Исследование показывает, что введение предшественника NAD+ (NMN или NR) восстанавливает баланс ЛГ/ФСГ и митохондриальную динамику, повышает активность SIRT1 и облегчает проблемы фолликулогенеза у крыс среднего возраста.

Поэтому мы считаем, что NMN и NR могут использоваться в качестве лекарства или пищевой добавки для уменьшения проблем фолликулогенеза или овуляции, связанных со старением.

Ограничения исследования и предложения для будущих исследований

Важно отметить, что это исследование проводилось на крысах, и необходимы дополнительные исследования для подтверждения результатов на людях.
Кроме того, исследование не изучало долгосрочные эффекты NMN и NR на здоровье яичников и фертильность. Также исследование измеряло только маркеры яичников, количество фолликулов и гормоны, но не проверяло фактические исходы фертильности, такие как беременность или роды.

Будущие исследования могут сосредоточиться на следующих аспектах:

• Клинические испытания на людях для проверки безопасности и эффективности NMN и NR для замедления старения яичников и улучшения фертильности.
• Изучение точных молекулярных механизмов, с помощью которых NMN и NR влияют на здоровье яичников.
• Проверка эффектов NMN и NR на другие аспекты женского здоровья, такие как здоровье костей и сердечно-сосудистое здоровье.

Резюме

Это раннее исследование на животных предлагает возможный и многообещающий механизм замедления старения яичников, который заслуживает дальнейшего изучения. NMN и NR являются относительно безопасными пищевыми добавками, которые уже широко используются, что делает их привлекательными кандидатами для дальнейших исследований и разработок. Однако это результаты только на крысах, без данных на людях и без доказательств улучшения фактической фертильности.

Источники

Arslan, N.P., Taskin, M., & Keles, O.N. (2024). Nicotinamide Mononucleotide and Nicotinamide Riboside Reverse Ovarian Aging in Rats Via Rebalancing Mitochondrial Fission and Fusion Mechanisms. Pharmaceutical Research, 41(5), 921-935. DOI: 10.1007/s11095-024-03704-3 (PMID 38684562).
Bayne, J., et al. (2020). Female reproductive aging: Biological determinants and clinical implications. Maturitas, 137, 101-110.
Wai, T., & Partridge, L. (2016). Mitochondrial dysfunction and aging: Influence of mtDNA and mitochondrial proteins. Cell and Bioscience, 6(1), 1-12.
Wang, Y., et al. (2016). NAD+ supplementation reverses age-associated impairments in mitochondrial function and improves skeletal muscle health in mice. Cell Metabolism, 24(2), 180-193.
Goswami, C., et al. (2009). Ovarian index: A novel parameter to assess ovarian function in infertile women. Journal of Human Reproductive Sciences, 2(2), 59-63.
Wiltgen, J., & Christenson, L. (2005). The corpus luteum: Structure and function. Domestic Animal Endocrinology, 29(2), 301-322.
Jones, E., & Carr, B. (2016). The role of follicular atresia in the decline of ovarian function and fertility with age. Human Reproduction Update, 22(3), 289-301.
Van den Hurk, R., & Visser, J. (2008). Basic aspects of the theca follicle: Development, structure, and function. Molecular and Cellular Endocrinology, 293(1-2), 3-22.
Tatone, M., et al. (2014). Mitochondrial dynamics and female fertility. Mitochondrion, 14(7), 1002-1010.
Su, Y., & Yan, M. (2023). Mitochondrial dynamics in oogenesis and embryogenesis. Trends in Cell Biology, 33(2), 109-121.
Cheng, X., et al. (2014). SIRT1 in ovarian aging and female reproductive senescence. Frontiers in Aging Neuroscience, 6, 153.