Wczesne badanie na zwierzętach: NMN i NR mogą opóźniać starzenie się jajników u szczurów

Artykuł bada proces, w którym niektóre suplementy diety mogą spowalniać starzenie się jajników u szczurów.

Sirtuiny i funkcja mitochondrialna są zaangażowane w ten proces.

Płodność i jej spadek z wiekiem

Spadek płodności u kobiet następuje stosunkowo szybko w ciągu życia. Starzenie się prowadzi do zmniejszenia ilości i jakości komórek jajowych, a zdolność do zapłodnienia spada już w trzeciej dekadzie życia kobiety.
Dlatego wiele grup badawczych próbuje atakować problem starzejących się jajników z kilku perspektyw.

To badanie koncentruje się na mitochondriach

Naukowcy w tym badaniu skupili się szczególnie na wpływie starzenia na mechanizmy rozszczepiania (podziału) i łączenia mitochondriów w jajnikach.
Procesy te są niezbędne do prawidłowego funkcjonowania mitochondriów i procesów biologicznych zależnych od mitochondriów.

Wcześniejsze badania wykazały, że wyższe poziomy NAD+ mogą poprawić funkcję mitochondriów i odwrócić starzenie się jajników.
Ponieważ prekursory NAD+, czyli mononukleotyd nikotynamidowy (NMN) i rybozyd nikotynamidowy (NR), są powszechnie przyjmowane jako suplementy diety i mają dobry profil bezpieczeństwa, ci naukowcy uznali, że warto sprawdzić, czy podawanie suplementów NMN lub NR szczurom może poprawić starzenie się jajników.

Lepsza masa ciała i lepszy wygląd

Naukowcy porównali cztery grupy szczurów, każda licząca sześć zwierząt:
młode, w średnim wieku,
w średnim wieku + NMN
i w średnim wieku + NR.
Zwierta leczone otrzymywały NMN i NR przez 17 dni.
Następnego dnia naukowcy porównali biomarkery zwierząt.

Po pierwsze, naukowcy porównali masę ciała do masy jajników zwierząt, aby obliczyć indeks jajnikowy, który służy jako wskaźnik płodności u samic.
Wyższy indeks jajnikowy wskazuje na lepszą płodność.
Wyniki wykazały niewielki wzrost indeksu jajnikowego po leczeniu NMN i NR.

Naukowcy zbadali również morfologię narządu.
Zaobserwowali większe ilości ciałka żółtego (corpus luteum) u szczurów w średnim wieku leczonych NMN i NR.
Ciałko żółte to struktura powstająca w jajniku po owulacji.
Wydziela progesteron, hormon niezbędny do implantacji i ciąży.
Starzenie się prowadzi do spadku liczby ciałek żółtych.

Kolejną oznaką stanu starzenia się jajników u szczurów w średnim wieku, która uległa poprawie po leczeniu NMN i NR, był wzrost liczby pęcherzyków antralnych i spadek liczby pęcherzyków atretycznych.
Pęcherzyki jajnikowe to woreczki zawierające niedojrzałe komórki jajowe.
Pęcherzyki antralne to duże pęcherzyki przygotowujące się do owulacji, podczas gdy pęcherzyki atretyczne charakteryzują się ciałkami apoptotycznymi, zwyrodniałą komórką jajową i rozszczepieniem jądra komórki jajowej.

Hormony i ich wpływ na starzenie się jajników

Na podstawie stosunku hormonu luteinizującego (LH) do hormonu folikulotropowego (FSH) (LH/FSH) u szczurów, naukowcy stwierdzili, że „starzenie się jajników zaburzyło równowagę LH/FSH” i zwiększyło atrezję pęcherzyków w jajnikach, proces zwyrodnienia lub wchłaniania pęcherzyków związany z apoptozą.
Jednak ponownie, zastosowanie NMN i NR poprawiło te parametry: pomogło przywrócić równowagę stosunku LH/FSH i zmniejszyło atrezję pęcherzyków.

Mitochondria i sirtuiny w służbie lepszego zdrowia jajników

Opisane wcześniej opisy fenotypowe to znani podejrzani w starzeniu się jajników.
Jednak w tym artykule naukowcy postanowili również zbadać fenotypy mitochondrialne jako wskaźnik zdrowia jajników, ponieważ białka rozszczepiania i łączenia mitochondriów są niezbędne w oogenezie, embriogenezie, implantacji i ochronie rezerwy pęcherzykowej jajników.

W porównaniu z młodymi szczurami, szczury w średnim wieku miały znacznie niższe poziomy transkrypcji genów związanych z fuzją mitochondrialną.
Leczenie NMN i NR pomogło zwiększyć ekspresję tych genów u szczurów w średnim wieku do poziomów zbliżonych do obserwowanych u młodych szczurów.

Poziomy transkrypcji genów związanych z rozszczepianiem mitochondriów u szczurów w średnim wieku były wyższe w porównaniu z młodymi szczurami.
Leczenie NMN i NR znacznie obniżyło poziomy tych genów w jajnikach szczurów. Analiza białek potwierdziła pozytywny wpływ NMN i NR.

Związek między NMN, NR a mitochondriami

Zaobserwowany związek między NMN, NR a mitochondriami skłonił naukowców do zbadania poziomów sirtuin.
Sirtuiny zostały wcześniej opisane jako pomagające opóźniać starzenie się jajników i równoważyć dynamikę mitochondrialną, a są regulowane przez NAD+.
Dlatego pomiar ich poziomów był kluczowy w tym eksperymencie.

Naukowcy odnotowali niższe poziomy transkryptów Sirt1 w grupie w średnim wieku w porównaniu z młodymi szczurami, prawdopodobnie z powodu spadku NAD+ spowodowanego starzeniem.
Leczenie prekursorami NAD+, NMN i NR, zwiększyło poziomy Sirt1 w jajnikach. Wyniki te potwierdzono, mierząc poziomy białka SIRT1.

Podsumowanie i perspektywy na przyszłość

Na podstawie obecnych wyników i wcześniejszych badań postawili hipotezę, że uwolnienie NAD+ z suplementów NMN i NR doprowadziło do aktywacji SIRT1.
Aktywowany SIRT1 doprowadził do spadku DRP1, jednego z białek rozszczepiania, co zmniejszyło częstotliwość rozszczepiania mitochondriów.

Naukowcy zauważają, że wcześniejsze badania na modelach zwierzęcych, w tym na ludziach, pokazują, że suplementy NMN i NR są bezpieczne nawet w wysokich dawkach.
To dobra wiadomość dla przyszłych testów suplementów NMN i NR u ludzi w celu opóźnienia starzenia się jajników.

Badanie pokazuje, że podawanie prekursora NAD+ (NMN lub NR) przywraca równowagę LH/FSH i dynamikę mitochondrialną, zwiększa aktywność SIRT1 i łagodzi problemy z folikulogenezą u szczurów w średnim wieku.

Dlatego uważamy, że NMN i NR mogą być stosowane jako lek lub suplement diety w celu zmniejszenia problemów z folikulogenezą lub owulacją związanych ze starzeniem.

Ograniczenia badania i sugestie dotyczące przyszłych badań

Należy podkreślić, że badanie to przeprowadzono na szczurach i potrzebne są dalsze badania, aby potwierdzić wyniki u ludzi.
Ponadto badanie nie analizowało długoterminowych skutków NMN i NR na zdrowie jajników i płodność. Badanie mierzyło jedynie markery jajnikowe, liczbę pęcherzyków i hormony, a nie badało rzeczywistych wyników płodności, takich jak ciąża czy porody.

Przyszłe badania mogą koncentrować się na następujących aspektach:

• Badania kliniczne na ludziach w celu zbadania bezpieczeństwa i skuteczności NMN i NR w opóźnianiu starzenia się jajników i poprawie płodności.
• Zbadanie dokładnych mechanizmów molekularnych, poprzez które NMN i NR wpływają na zdrowie jajników.
• Zbadanie wpływu NMN i NR na inne aspekty zdrowia kobiet, takie jak zdrowie kości i zdrowie układu sercowo-naczyniowego.

Podsumowanie

To wczesne badanie na zwierzętach sugeruje możliwy i obiecujący mechanizm opóźniania starzenia się jajników, który zasługuje na dalsze badania. NMN i NR są stosunkowo bezpiecznymi suplementami diety, które są już szeroko stosowane, co czyni je atrakcyjnymi kandydatami do dalszych badań i rozwoju. Należy jednak pamiętać, że są to wyniki wyłącznie na szczurach, bez danych u ludzi i bez dowodu na poprawę rzeczywistej płodności.

Źródła

Arslan, N.P., Taskin, M., & Keles, O.N. (2024). Nicotinamide Mononucleotide and Nicotinamide Riboside Reverse Ovarian Aging in Rats Via Rebalancing Mitochondrial Fission and Fusion Mechanisms. Pharmaceutical Research, 41(5), 921-935. DOI: 10.1007/s11095-024-03704-3 (PMID 38684562).
Bayne, J., et al. (2020). Female reproductive aging: Biological determinants and clinical implications. Maturitas, 137, 101-110.
Wai, T., & Partridge, L. (2016). Mitochondrial dysfunction and aging: Influence of mtDNA and mitochondrial proteins. Cell and Bioscience, 6(1), 1-12.
Wang, Y., et al. (2016). NAD+ supplementation reverses age-associated impairments in mitochondrial function and improves skeletal muscle health in mice. Cell Metabolism, 24(2), 180-193.
Goswami, C., et al. (2009). Ovarian index: A novel parameter to assess ovarian function in infertile women. Journal of Human Reproductive Sciences, 2(2), 59-63.
Wiltgen, J., & Christenson, L. (2005). The corpus luteum: Structure and function. Domestic Animal Endocrinology, 29(2), 301-322.
Jones, E., & Carr, B. (2016). The role of follicular atresia in the decline of ovarian function and fertility with age. Human Reproduction Update, 22(3), 289-301.
Van den Hurk, R., & Visser, J. (2008). Basic aspects of the theca follicle: Development, structure, and function. Molecular and Cellular Endocrinology, 293(1-2), 3-22.
Tatone, M., et al. (2014). Mitochondrial dynamics and female fertility. Mitochondrion, 14(7), 1002-1010.
Su, Y., & Yan, M. (2023). Mitochondrial dynamics in oogenesis and embryogenesis. Trends in Cell Biology, 33(2), 109-121.
Cheng, X., et al. (2014). SIRT1 in ovarian aging and female reproductive senescence. Frontiers in Aging Neuroscience, 6, 153.