Стаття досліджує процес, за допомогою якого певні дієтичні добавки можуть уповільнювати старіння яєчників у щурів.

Сиртуїни та мітохондріальна функція залучені в цей процес.

Фертильність та її зниження з віком

Зниження фертильності у жінок відбувається відносно швидко протягом життя. Старіння призводить до зменшення кількості та якості яйцеклітин, а здатність до запліднення знижується вже в 30-річному віці жінки.
Тому багато дослідницьких груп намагаються атакувати проблему старіючих яєчників з різних сторін.

Це дослідження зосереджується на мітохондріях

Дослідники в цьому дослідженні зосередилися конкретно на впливі старіння на механізми поділу (фрагментації) та злиття мітохондрій у яєчниках.
Ці процеси є життєво важливими для нормальної функції мітохондрій та біологічних процесів, залежних від мітохондрій.

Попередні дослідження показали, що вищі рівні NAD+ можуть покращити функцію мітохондрій і звернути назад старіння яєчників.
Оскільки попередники NAD+, тобто нікотинамідмононуклеотид (NMN) і нікотинамідрибозид (NR), зазвичай споживаються як дієтичні добавки та мають хороший профіль безпеки, ці дослідники вирішили, що варто перевірити, чи може введення добавок NMN або NR щурам покращити старіння яєчників.

Краща маса тіла та кращий зовнішній вигляд

Дослідники порівняли чотири групи щурів, по шість тварин у кожній групі:
молоді, середнього віку,
середнього віку + NMN
та середнього віку + NR.
Тварини, які отримували лікування, отримували NMN і NR протягом 17 днів.
Наступного дня дослідники порівняли біомаркери тварин.

По-перше, дослідники порівняли масу тіла з масою яєчників тварин, щоб розрахувати індекс яєчників, який використовується як показник фертильності у самок.
Високий індекс яєчників вказує на кращу фертильність.
Результати показали незначне збільшення індексу яєчників після лікування NMN і NR.

Дослідники також дослідили морфологію органу.
Вони спостерігали більшу кількість жовтого тіла (corpus luteum) у щурів середнього віку, яких лікували NMN і NR.
Жовте тіло - це структура, яка утворюється в яєчнику після овуляції.
Воно виділяє прогестерон, гормон, необхідний для імплантації та вагітності.
Старіння призводить до зменшення жовтого тіла.

Ще одним показником стану старіння яєчників у щурів середнього віку, який показав покращення після лікування NMN і NR, було збільшення кількості антральних фолікулів (antral follicles) і зменшення кількості атретичних фолікулів (atretic follicles).
Фолікули в яєчнику - це мішечки, що містять незрілі яйцеклітини.
Антральні фолікули - це великі фолікули, які готуються до овуляції, тоді як атретичні фолікули характеризуються апоптотичними тільцями, дегенерованою яйцеклітиною та фрагментацією ядра яйцеклітини.

Гормони та їх вплив на старіння яєчників

На основі співвідношення лютеїнізуючого гормону (LH) до фолікулостимулюючого гормону (FSH) (LH/FSH) у щурів дослідники з'ясували, що "старіння яєчників порушило баланс LH/FSH" і підвищило фолікулярну атрезію в яєчниках, процес дегенерації або резорбції фолікулів, що супроводжується апоптозом.
Однак, знову ж таки, застосування NMN і NR покращило ці параметри: вони допомогли відновити баланс співвідношення LH/FSH і зменшили фолікулярну атрезію.

Мітохондрії та сиртуїни на службі кращого здоров'я яєчників

Фенотипові описи, описані раніше, є відомими підозрюваними у старінні яєчників.
Однак у цій статті дослідники також вирішили дослідити мітохондріальні фенотипи як показник здоров'я яєчників, оскільки білки поділу та злиття мітохондрій є важливими в оогенезі, ембріогенезі, імплантації та захисті оваріального резерву фолікулів.

Порівняно з молодими щурами, у щурів середнього віку були значно нижчі рівні транскрипції генів, пов'язаних з мітохондріальним злиттям.
Лікування NMN і NR допомогло підвищити експресію цих генів у щурів середнього віку майже до рівнів, що спостерігаються у молодих щурів.

Рівні транскрипції генів, пов'язаних з поділом мітохондрій у щурів середнього віку, були вищими порівняно з такими у молодих щурів.
Лікування NMN і NR значно знизило рівні цих генів у яєчниках щурів. Аналіз білків підтвердив позитивний вплив NMN і NR.

Зв'язок між NMN, NR та мітохондріями

Спостережуваний зв'язок між NMN, NR та мітохондріями спонукав дослідників перевірити рівні сиртуїнів.
Раніше було описано, що сиртуїни допомагають уповільнювати старіння яєчників і балансувати мітохондріальну динаміку, і вони регулюються NAD+.
Тому вимірювання їх рівнів було важливим у цій експериментальній установці.

Дослідники відзначили нижчі рівні транскриптів Sirt1 у групі середнього віку порівняно з молодими щурами, ймовірно, через зниження NAD+, спричинене старінням.
Лікування попередниками NAD+, NMN і NR, підвищило рівні Sirt1 у яєчниках. Ці результати були підтверджені вимірюванням рівнів білка SIRT1.

Підсумок та погляд у майбутнє

На основі поточних результатів та попередніх досліджень вони висунули гіпотезу, що вивільнення NAD+ з добавок NMN і NR призвело до активації SIRT1.
Активований SIRT1 призвів до зниження DRP1, одного з білків поділу, що зменшило частоту мітохондріального поділу.

Дослідники зазначають, що попередні дослідження на модельних тваринах, включаючи людей, показують, що добавки NMN і NR безпечні навіть у високих дозах.
Це хороші новини для майбутніх випробувань добавок NMN і NR на людях для уповільнення старіння яєчників.

Дослідження показує, що введення попередника NAD+ (NMN або NR) відновлює баланс LH/FSH та мітохондріальну динаміку, підвищує активність SIRT1 та полегшує проблеми фолікулогенезу у щурів середнього віку.

Тому ми вважаємо, що NMN і NR можуть використовуватися як ліки або дієтична добавка для зменшення проблем фолікулогенезу або овуляції, пов'язаних зі старінням.

Обмеження дослідження та пропозиції для майбутніх досліджень

Важливо зазначити, що це дослідження проводилося на щурах, і необхідні додаткові дослідження для підтвердження результатів на людях.
Крім того, дослідження не вивчало довгострокові ефекти NMN і NR на здоров'я яєчників та фертильність. Також дослідження вимірювало лише маркери яєчників, кількість фолікулів та гормони, а не досліджувало фактичні результати фертильності, такі як вагітність або пологи.

Майбутні дослідження можуть зосередитися на наступних аспектах:

Клінічні випробування на людях для вивчення безпеки та ефективності NMN і NR для уповільнення старіння яєчників та покращення фертильності.
Дослідження точних молекулярних механізмів, за допомогою яких NMN і NR впливають на здоров'я яєчників.
Перевірка впливу NMN і NR на інші аспекти здоров'я жінки, такі як здоров'я кісток та серцево-судинне здоров'я.

Підсумок

Це раннє дослідження на тваринах пропонує можливий та багатообіцяючий механізм уповільнення старіння яєчників, який заслуговує на подальше дослідження. NMN і NR є відносно безпечними дієтичними добавками, які вже широко використовуються, що робить їх привабливими кандидатами для подальших досліджень та розробок. Однак це висновки лише на щурах, без даних на людях і без доказів фактичного покращення фертильності.

Джерела

Arslan, N.P., Taskin, M., & Keles, O.N. (2024). Nicotinamide Mononucleotide and Nicotinamide Riboside Reverse Ovarian Aging in Rats Via Rebalancing Mitochondrial Fission and Fusion Mechanisms. Pharmaceutical Research, 41(5), 921-935. DOI: 10.1007/s11095-024-03704-3 (PMID 38684562).
Bayne, J., et al. (2020). Female reproductive aging: Biological determinants and clinical implications. Maturitas, 137, 101-110.
Wai, T., & Partridge, L. (2016). Mitochondrial dysfunction and aging: Influence of mtDNA and mitochondrial proteins. Cell and Bioscience, 6(1), 1-12.
Wang, Y., et al. (2016). NAD+ supplementation reverses age-associated impairments in mitochondrial function and improves skeletal muscle health in mice. Cell Metabolism, 24(2), 180-193.
Goswami, C., et al. (2009). Ovarian index: A novel parameter to assess ovarian function in infertile women. Journal of Human Reproductive Sciences, 2(2), 59-63.
Wiltgen, J., & Christenson, L. (2005). The corpus luteum: Structure and function. Domestic Animal Endocrinology, 29(2), 301-322.
Jones, E., & Carr, B. (2016). The role of follicular atresia in the decline of ovarian function and fertility with age. Human Reproduction Update, 22(3), 289-301.
Van den Hurk, R., & Visser, J. (2008). Basic aspects of the theca follicle: Development, structure, and function. Molecular and Cellular Endocrinology, 293(1-2), 3-22.
Tatone, M., et al. (2014). Mitochondrial dynamics and female fertility. Mitochondrion, 14(7), 1002-1010.
Su, Y., & Yan, M. (2023). Mitochondrial dynamics in oogenesis and embryogenesis. Trends in Cell Biology, 33(2), 109-121.
Cheng, X., et al. (2014). SIRT1 in ovarian aging and female reproductive senescence. Frontiers in Aging Neuroscience, 6, 153.