Vroeg dieronderzoek: NMN en NR kunnen veroudering van eierstokken bij ratten vertragen

Het artikel onderzoekt het proces waarbij bepaalde voedingssupplementen de veroudering van eierstokken bij ratten kunnen vertragen.

Sirtuïnen en mitochondriale functie zijn betrokken bij dit proces.

Vruchtbaarheid en de afname ervan met de leeftijd

Afname van vruchtbaarheid bij vrouwen vindt relatief snel plaats tijdens het leven. Veroudering leidt tot een afname in hoeveelheid en kwaliteit van de eicellen, en het bevruchtingsvermogen neemt al af in de jaren '30 van een vrouw.
Daarom proberen veel onderzoeksgroepen het probleem van verouderende eierstokken vanuit verschillende invalshoeken aan te pakken.

Dit onderzoek richt zich op mitochondriën

De onderzoekers in deze studie richtten zich specifiek op het effect van veroudering op de mechanismen van splitsing (deling) en fusie van mitochondriën in de eierstokken.
Deze processen zijn essentieel voor een normale mitochondriale functie en voor biologische processen die afhankelijk zijn van mitochondriën.

Eerdere studies toonden aan dat hogere niveaus van NAD+ de mitochondriale functie kunnen verbeteren en de veroudering van eierstokken kunnen omkeren.
Aangezien voorlopers van NAD+, namelijk nicotinamide mononucleotide (NMN) en nicotinamide riboside (NR), gewoonlijk als voedingssupplementen worden ingenomen en een goed veiligheidsprofiel hebben, besloten deze onderzoekers dat het de moeite waard was om te testen of toediening van NMN- of NR-supplementen aan ratten de veroudering van eierstokken kan verbeteren.

Beter lichaamsgewicht en beter uiterlijk

De onderzoekers vergeleken vier groepen ratten, met in elke groep zes dieren:
jonge, van middelbare leeftijd,
van middelbare leeftijd + NMN
en van middelbare leeftijd + NR.
De behandelde dieren kregen gedurende 17 dagen NMN en NR.
De volgende dag vergeleken de onderzoekers de biomarkers van de dieren.

Ten eerste vergeleken de onderzoekers het lichaamsgewicht met het gewicht van de eierstokken van de dieren om de eierstokindex te berekenen, die wordt gebruikt als maatstaf voor vruchtbaarheid bij vrouwtjes.
Een hogere eierstokindex duidt op een betere vruchtbaarheid.
De resultaten toonden een lichte stijging van de eierstokindex na behandelingen met NMN en NR.

De onderzoekers onderzochten ook de morfologie van het orgaan.
Ze zagen grotere hoeveelheden corpus luteum (geel lichaam) bij ratten van middelbare leeftijd die met NMN en NR waren behandeld.
Het corpus luteum is een structuur die in de eierstok wordt gevormd na de ovulatie.
Het scheidt progesteron af, een hormoon dat essentieel is voor innesteling en zwangerschap.
Veroudering leidt tot een afname van het corpus luteum.

Een andere indicatie van de toestand van veroudering van eierstokken bij ratten van middelbare leeftijd die verbetering vertoonde na behandelingen met NMN en NR, was een toename van het aantal antrale follikels en een afname van het aantal atretische follikels.
Follikels in de eierstok zijn zakjes die onrijpe eicellen bevatten.
Antrale follikels zijn grote follikels die zich voorbereiden op de ovulatie, terwijl atretische follikels worden gekenmerkt door apoptotische lichaampjes, een gedegenereerde eicel en splitsing van de eicelkern.

Hormonen en hun invloed op veroudering van eierstokken

Op basis van de verhouding tussen luteïniserend hormoon (LH) en follikelstimulerend hormoon (FSH) (LH/FSH) van de ratten, leerden de onderzoekers "dat veroudering van de eierstokken de LH/FSH-balans verstoorde" en de follikelatresie in de eierstokken verhoogde, een proces van degeneratie of resorptie van follikels gepaard gaande met apoptose.
Echter, opnieuw verbeterden toepassingen van NMN en NR deze parameters: ze hielpen de LH/FSH-verhouding opnieuw in balans te brengen en verminderden follikelatresie.

Mitochondriën en sirtuïnen ten dienste van een betere eierstokgezondheid

De eerder beschreven fenotypische beschrijvingen zijn de bekende verdachten bij veroudering van eierstokken.
In dit artikel besloten de onderzoekers echter ook mitochondriale fenotypes te onderzoeken als maatstaf voor de gezondheid van de eierstokken, omdat mitochondriale splitsings- en fusie-eiwitten essentieel zijn bij oögenese, embryogenese, innesteling en bescherming van de ovariële follikelreserve.

In vergelijking met jonge ratten hadden ratten van middelbare leeftijd significant lagere niveaus van gentranscriptie van genen gerelateerd aan mitochondriale fusie.
Behandeling met NMN en NR hielp de expressie van deze genen bij ratten van middelbare leeftijd te verhogen tot niveaus die dicht bij die van jonge ratten lagen.

Niveaus van gentranscriptie gerelateerd aan mitochondriale splitsing bij ratten van middelbare leeftijd waren hoger in vergelijking met die bij jonge ratten.
Behandeling met NMN en NR verminderde de niveaus van deze genen in de eierstokken van de ratten significant. Eiwitanalyse bevestigde het positieve effect van NMN en NR.

Het verband tussen NMN, NR en mitochondriën

Het waargenomen verband tussen NMN, NR en mitochondriën bracht de onderzoekers ertoe de niveaus van sirtuïnen te meten.
Sirtuïnen zijn eerder beschreven als helpers bij het vertragen van veroudering van eierstokken en het in balans brengen van de mitochondriale dynamiek, en ze worden gereguleerd door NAD+.
Daarom was het meten van hun niveaus essentieel in deze experimentele opzet.

De onderzoekers noteerden lagere niveaus van Sirt1-transcripten in de groep van middelbare leeftijd in vergelijking met jonge ratten, waarschijnlijk als gevolg van een door veroudering veroorzaakte daling van NAD+.
Behandeling met NAD+-voorlopers, NMN en NR, verhoogde de Sirt1-niveaus in de eierstokken. Deze resultaten werden bevestigd door het meten van SIRT1-eiwitniveaus.

Samenvatting en vooruitblik

Op basis van de huidige resultaten en eerdere studies veronderstelden ze dat het vrijkomen van NAD+ uit NMN- en NR-supplementen leidde tot activering van SIRT1.
Geactiveerd SIRT1 leidde tot een afname van DRP1, een van de splitsingseiwitten, wat de frequentie van mitochondriale splitsing verminderde.

De onderzoekers merken op dat eerdere studies bij modeldieren en bij mensen aantonen dat NMN- en NR-supplementen ook in hoge doses veilig zijn.
Dit is goed nieuws voor toekomstige tests van NMN- en NR-supplementen bij mensen om veroudering van eierstokken te vertragen.

Het onderzoek toont aan dat toediening van een NAD+-voorloper (NMN of NR) de LH/FSH-balans en mitochondriale dynamiek herstelt, de SIRT1-activiteit verhoogt en folliculogenese-problemen bij ratten van middelbare leeftijd verlicht.

Daarom zijn wij van mening dat NMN en NR kunnen worden gebruikt als medicijn of als voedingssupplement om leeftijdsgerelateerde folliculogenese- of ovulatieproblemen te verminderen.

Beperkingen van het onderzoek en suggesties voor toekomstig onderzoek

Het is belangrijk op te merken dat dit onderzoek is uitgevoerd bij ratten en dat verdere studies nodig zijn om de resultaten bij mensen te bevestigen.
Daarnaast onderzocht de studie niet de langetermijneffecten van NMN en NR op de gezondheid van de eierstokken en vruchtbaarheid. Ook mat de studie alleen ovariële markers, follikeltelling en hormonen, en onderzocht het geen daadwerkelijke vruchtbaarheidsuitkomsten zoals zwangerschap of geboorten.

Toekomstig onderzoek zou zich kunnen richten op de volgende aspecten:

• Klinische proeven bij mensen om de veiligheid en werkzaamheid van NMN en NR voor het vertragen van veroudering van eierstokken en het verbeteren van de vruchtbaarheid te onderzoeken.
• Onderzoek naar de exacte moleculaire mechanismen waarmee NMN en NR de gezondheid van de eierstokken beïnvloeden.
• Testen van de effecten van NMN en NR op andere aspecten van de gezondheid van vrouwen, zoals botgezondheid en cardiovasculaire gezondheid.

Samenvatting

Dit vroege dieronderzoek biedt een mogelijk en veelbelovend mechanisme voor het vertragen van veroudering van eierstokken, dat verder onderzoek verdient. NMN en NR zijn relatief veilige voedingssupplementen die al op grote schaal worden gebruikt, wat ze aantrekkelijke kandidaten maakt voor verder onderzoek en ontwikkeling. Het betreft echter alleen bevindingen bij ratten, zonder gegevens bij mensen en zonder bewijs van daadwerkelijke verbetering van de vruchtbaarheid.

Bronnen

Arslan, N.P., Taskin, M., & Keles, O.N. (2024). Nicotinamide Mononucleotide and Nicotinamide Riboside Reverse Ovarian Aging in Rats Via Rebalancing Mitochondrial Fission and Fusion Mechanisms. Pharmaceutical Research, 41(5), 921-935. DOI: 10.1007/s11095-024-03704-3 (PMID 38684562).
Bayne, J., et al. (2020). Female reproductive aging: Biological determinants and clinical implications. Maturitas, 137, 101-110.
Wai, T., & Partridge, L. (2016). Mitochondrial dysfunction and aging: Influence of mtDNA and mitochondrial proteins. Cell and Bioscience, 6(1), 1-12.
Wang, Y., et al. (2016). NAD+ supplementation reverses age-associated impairments in mitochondrial function and improves skeletal muscle health in mice. Cell Metabolism, 24(2), 180-193.
Goswami, C., et al. (2009). Ovarian index: A novel parameter to assess ovarian function in infertile women. Journal of Human Reproductive Sciences, 2(2), 59-63.
Wiltgen, J., & Christenson, L. (2005). The corpus luteum: Structure and function. Domestic Animal Endocrinology, 29(2), 301-322.
Jones, E., & Carr, B. (2016). The role of follicular atresia in the decline of ovarian function and fertility with age. Human Reproduction Update, 22(3), 289-301.
Van den Hurk, R., & Visser, J. (2008). Basic aspects of the theca follicle: Development, structure, and function. Molecular and Cellular Endocrinology, 293(1-2), 3-22.
Tatone, M., et al. (2014). Mitochondrial dynamics and female fertility. Mitochondrion, 14(7), 1002-1010.
Su, Y., & Yan, M. (2023). Mitochondrial dynamics in oogenesis and embryogenesis. Trends in Cell Biology, 33(2), 109-121.
Cheng, X., et al. (2014). SIRT1 in ovarian aging and female reproductive senescence. Frontiers in Aging Neuroscience, 6, 153.