המאמר חוקר את התהליך בו תוספי תזונה מסוימים עשויים להאט את הזדקנות השחלות בעכברים.
סירטואינים ותפקוד מיטוכונדריאלי מעורבים בתהליך זה.
פריון וירידה בו עם הגיל
ירידה בפוריות אצל נשים מתרחשת מהר יחסית במהלך החיים. ההזדקנות מובילה לירידה בכמות ובאיכות של הביציות, ויכולת ההפריה יורדת כבר בשנות ה-30 לחיי האישה.
לכן, קבוצות מחקר רבות מנסות לתקוף את בעיית השחלות המזדקנות מכמה זוויות.
מחקר זה מתמקד במיטוכונדריה
החוקרים במחקר זה התמקדו באופן ספציפי בהשפעת ההזדקנות על מנגנוני הביקוע (פיצול) והאיחוי של המיטוכונדריה בשחלות.
תהליכים אלו חיוניים לתפקוד תקין של המיטוכונדריה ולתהליכים ביולוגיים התלויים במיטוכונדריה.
מחקרים קודמים הראו שרמות גבוהות יותר של NAD+ יכולות לשפר את תפקוד המיטוכונדריה ולהפוך את הזדקנות השחלות.
מכיוון שקדמונים של NAD+, כלומר ניקוטינאמיד מונונוקלאוטיד (NMN) וניקוטינאמיד ריבוזיד (NR), נצרכים בדרך כלל כתוספי תזונה ובעלי פרופיל בטיחות טוב, החוקרים האלה קבעו ששווה לבדוק האם מתן תוספי NMN או NR לעכברים יכול לשפר את הזדקנות השחלות.
משקל גוף טוב יותר ומראה טוב יותר
החוקרים השוו ארבע קבוצות עכברים, כאשר בכל קבוצה שישה בעלי חיים:
צעירים, בגילאי הביניים,
בגילאי הביניים + NMN
ובגילאי הביניים + NR.
בעלי החיים שטופלו קיבלו NMN ו-NR למשך 17 ימים.
למחרת, החוקרים השוו את הביו־סמנים של בעלי החיים.
ראשית, החוקרים השוו את משקל הגוף לעומת משקל השחלות של בעלי החיים כדי לחשב את אינדקס השחלות, המשמש כמדד לפוריות אצל נקבות.
אינדקס שחלות גבוה מצביע על פוריות טובה יותר.
התוצאות הראו עלייה קלה באינדקס השחלות בעקבות טיפולים ב-NMN ו-NR.
החוקרים גם בדקו את המורפולוגיה של האברו.
הם ראו כמויות גדולות יותר של גופיף צהוב (corpus luteum) בעכברים בגילאי הביניים שטופלו ב-NMN ו-NR.
גופיף צהוב הוא מבנה שנוצר בשחלה לאחר הביוץ.
הוא מפריש פרוגסטרון, הורמון חיוני להשרשה ולהריון .
ההזדקנות מובילה לירידה בגופיף הצהוב.
אינדיקציה נוספת למצב של הזדקנות השחלות בעכברים בגילאי הביניים שהראתה שיפור בעקבות טיפולים ב-NMN ו-NR הייתה עלייה במספר הזקיקים האנטראליים (antral follicles) וירידה במספר הזקיקים האטריים (atretic follicles).
זקיקים בשחלה הם שקיות המכילות ביציות לא בוגרות.
זקיקים אנטראליים הם זקיקים גדולים שמתכוננים לביוץ, בעוד שזקיקים אטריים מתאפיינים בגופיפים אפופטוטיים, ביצית מנוונת וביקוע של גרעין הביצית .
הורמונים והשפעתם על הזדקנות השחלות
על סמך היחס בין הורמון לוטן (LH) להורמון מגרה זקיקים (FSH) (LH/FSH) של העכברים, למדו החוקרים "שהזדקנות השחלות פגעה באיזון LH/FSH" והעלתה את אטרזיה זקיקית בשחלות, תהליך של ניוון או ספיגה של זקיקים המלווה באפופטוזיס.
עם זאת, שוב, יישומים של NMN ו-NR שיפרו את הפרמטרים הללו: הם עזרו לאזן מחדש את יחס LH/FSH והפחיתו אטרזיה זקיקית.
מיטוכונדריה וסירטואינים בשירות בריאות שחלות טובה יותר
התיאורים הפנוטיפיים שתוארו קודם לכן הם החשודים המוכרים בהזדקנות השחלות.
עם זאת, במאמר זה, החוקרים החליטו גם לחקור פנוטיפים מיטוכונדריאליים כמדד לבריאות השחלות מכיוון שחלבוני ביקוע ואיחוי מיטוכונדריאליים חיוניים באוגנזה, עוברית, השתרשות והגנה על עתודת הזקיקים השחלתיים.
בהשוואה לעכברים צעירים, לעכברים בגילאי הביניים היו רמות נמוכות משמעותית של תמלולים גנים של גנים הקשורים לאיחוי מיטוכונדריאלי.
טיפול ב-NMN ו-NR עזר להעלות את הביטוי של גנים אלו בעכברים בגילאי הביניים קרוב לרמות שנצפו אצל עכברים צעירים.
רמות תמלול גנים הקשורים לבקיעת מיטוכונדריה בעכברים בגילאי הביניים היו גבוהות יותר בהשוואה לאלה אצל עכברים צעירים.
טיפול ב-NMN ו-NR הפחית משמעותית את רמות הגנים הללו בשחלות העכברים. ניתוח החלבונים אישר את ההשפעה החיובית של NMN ו-NR.
הקשר בין NMN, NR ומיטוכונדריה
הקשר שנצפה בין NMN, NR ומיטוכונדריה הניע את החוקרים לבדוק את רמות הסירטואינים.
סירטואינים תוארו בעבר כעוזרים לעכב את הזדקנות השחלות ולאזן את הדינמיקה המיטוכונדריאלית, והם מוסדרים על ידי NAD+ .
לכן, מדידת רמותיהם הייתה חיונית במערך הניסיוני הזה.
החוקרים ציינו רמות נמוכות יותר של תמלולי Sirt1 בקבוצת גיל הביניים בהשוואה לעכברים צעירים, כנראה עקב ירידה ב-NAD+ הנגרמת מהזדקנות.
טיפול בקדמוני NAD+, NMN ו-NR, העלה את רמות Sirt1 בשחלות. תוצאות אלו אושרו על ידי מדידת רמות חלבון SIRT1.
סיכום ומבט לעתיד
על סמך התוצאות הנוכחיות ומחקרים קודמים, הם העלו השערה ששחרור NAD+ מתוספי NMN ו-NR הוביל להפעלת SIRT1.
SIRT1 מופעל הוביל לירידה ב-DRP1, אחד מחלבוני הביקוע, מה שהפחית את תדירות הביקוע המיטוכונדריאלי.
החוקרים מציינים שמחקרים קודמים על בעלי חיים מודל ובהם בני אדם מראים שתוספי NMN ו-NR בטוחים גם במינונים גבוהים.
אלו חדשות טובות לבדיקות עתידיות של תוספי NMN ו-NR בבני אדם לעיכוב הזדקנות השחלות.
Çalışma, orta yaşlı farelerde NAD+ öncülünün (NMN veya NR) uygulanmasının LH/FSH dengesini ve mitokondriyal dinamikleri düzelttiğini, SIRT1 aktivitesini arttırdığını ve folikülojenez sorunlarını hafiflettiğini göstermektedir.
Bu nedenle NMN ve NR'nin, yaşlanmaya bağlı folikülogenez veya yumurtlama sorunlarını azaltmak için ilaç veya besin takviyesi olarak kullanılabileceğine inanıyoruz.
Çalışmanın sınırlamaları ve gelecekteki araştırmalar için öneriler
Bu çalışmanın fareler üzerinde yapıldığını ve sonuçların insanlarda doğrulanması için daha fazla çalışmaya ihtiyaç duyulduğunu belirtmek önemlidir.
Ayrıca çalışmada NMN ve NR'nin yumurtalık sağlığı ve doğurganlık üzerindeki uzun vadeli etkileri de incelenmedi.
Gelecekteki araştırmalar aşağıdaki hususlara odaklanabilir:
- Yumurtalık yaşlanmasını geciktirmek ve doğurganlığı artırmak için NMN ve NR'nin güvenliğini ve etkinliğini test etmek amacıyla insanlar üzerinde yapılan klinik çalışmalar.
- NMN ve NR'nin yumurtalık sağlığını etkilediği kesin moleküler mekanizmaların araştırılması.
- NMN ve NR'nin kemik sağlığı ve kardiyovasküler sağlık gibi kadın sağlığının diğer yönleri üzerindeki etkilerinin test edilmesi.
Özet
Bu çalışma, yumurtalık yaşlanmasını geciktirmek ve kadınlarda doğurganlığı artırmak için yeni ve umut verici bir tedavi seçeneği sunuyor. NMN ve NR, hâlihazırda yaygın olarak kullanılan nispeten güvenli besin takviyeleridir ve bu da onları daha fazla araştırma ve geliştirme için çekici adaylar haline getirmektedir.
Kaynaklar
Huang, W., ve diğerleri. (2023). NMN ve NR, SIRT1 ve mitokondriyal dinamikleri modüle ederek sıçanlarda yumurtalık yaşlanmasını tersine çevirir. Pharmaceutical Research, 1-10.
Bayne, J., ve diğerleri. (2020). Dişi üreme yaşlanması: Biyolojik belirleyiciler ve klinik çıkarımlar. Maturitas, 137, 101-110.
Wai, T. ve Partridge, L. (2016). Mitokondriyal fonksiyon bozukluğu ve yaşlanma: mtDNA ve mitokondriyal proteinlerin etkisi. Hücre ve Biyobilim, 6(1), 1-12.
Wang, Y., ve ark. (2016). NAD + takviyesi, mitokondriyal fonksiyonda yaşa bağlı bozuklukları tersine çevirir ve farelerde iskelet kası sağlığını iyileştirir. Cell Metabolism, 24(2), 180-193.
Goswami, C., ve diğerleri. (2009). Yumurtalık indeksi: İnfertil kadınlarda yumurtalık fonksiyonunu değerlendirmek için yeni bir parametre. İnsan Üreme Bilimleri Dergisi, 2(2), 59-63.
Wiltgen, J. ve Christenson, L. (2005). Korpus luteum: Yapısı ve işlevi. Evcil Hayvan Endokrinolojisi, 29(2), 301-322.
Jones, E. ve Carr, B. (2016). Yaşla birlikte yumurtalık fonksiyonunun ve doğurganlığın azalmasında foliküler atrezinin rolü. İnsan Üreme Güncellemesi, 22(3), 289-301.
Van den Hurk, R. ve Visser, J. (2008). Teka folikülünün temel yönleri: Gelişimi, yapısı ve işlevi. Moleküler ve Hücresel Endokrinoloji, 293(1-2), 3-22.
Tatone, M., ve diğerleri. (2014). Mitokondri dinamikleri ve kadın doğurganlığı. Mitokondri, 14(7), 1002-1010.
Su, Y. ve Yan, M. (2023). Oogenez ve embriyogenezde mitokondri dinamikleri. Hücre Biyolojisindeki Eğilimler, 33(2), 109-121.
Cheng, X., ve diğerleri. (2014). Yumurtalık yaşlanmasında ve dişi üreme yaşlanmasında SIRT1. Yaşlanan Sinir Biliminde Sınırlar, 6, 153.
