Makale, belirli besin takviyelerinin sıçanlarda yumurtalık yaşlanmasını nasıl yavaşlatabileceği sürecini araştırıyor.

Sirtuinler ve Mitokondriyal Fonksiyon Bu Süreçte Rol Oynuyor.

Doğurganlık ve Yaşla Birlikte Azalması

Kadınlarda doğurganlığın azalması, yaşam boyunca nispeten hızlı bir şekilde gerçekleşir. Yaşlanma, yumurta sayısında ve kalitesinde düşüşe yol açar ve döllenme yeteneği, kadının 30'lu yaşlarında azalmaya başlar.
Bu nedenle, birçok araştırma grubu, yaşlanan yumurtalık sorununa çeşitli açılardan yaklaşmaya çalışmaktadır.

Bu Araştırma Mitokondriye Odaklanıyor

Bu araştırmadaki bilim insanları, özellikle yaşlanmanın yumurtalıklardaki mitokondriyal bölünme (parçalanma) ve birleşme mekanizmaları üzerindeki etkisine odaklandı.
Bu süreçler, mitokondrinin normal işlevi ve mitokondriye bağlı biyolojik süreçler için hayati öneme sahiptir.

Önceki çalışmalar, daha yüksek NAD+ seviyelerinin mitokondriyal işlevi iyileştirebileceğini ve yumurtalık yaşlanmasını tersine çevirebileceğini göstermiştir.
NAD+ öncülleri, yani Nikotinamid Mononükleotid (NMN) ve Nikotinamid Ribozid (NR), genellikle besin takviyesi olarak tüketildiğinden ve iyi bir güvenlik profiline sahip olduğundan, bu araştırmacılar, sıçanlara NMN veya NR takviyesi vermenin yumurtalık yaşlanmasını iyileştirip iyileştiremeyeceğini test etmenin değerli olduğuna karar verdiler.

Daha İyi Vücut Ağırlığı ve Daha İyi Görünüm

Araştırmacılar, her grupta altı hayvan bulunan dört sıçan grubunu karşılaştırdı:
Gençler, orta yaşlılar,
orta yaşlılar + NMN
ve orta yaşlılar + NR.
Tedavi edilen hayvanlara 17 gün boyunca NMN ve NR verildi.
Ertesi gün, araştırmacılar hayvanların biyobelirteçlerini karşılaştırdı.

İlk olarak, araştırmacılar, dişilerde doğurganlığın bir ölçüsü olarak kullanılan yumurtalık indeksini hesaplamak için hayvanların vücut ağırlığını yumurtalık ağırlığıyla karşılaştırdı.
Daha yüksek bir yumurtalık indeksi, daha iyi doğurganlığı gösterir.
Sonuçlar, NMN ve NR tedavilerinin ardından yumurtalık indeksinde hafif bir artış olduğunu gösterdi.

Araştırmacılar ayrıca organın morfolojisini de inceledi.
NMN ve NR ile tedavi edilen orta yaşlı sıçanlarda daha büyük miktarlarda korpus luteum (corpus luteum) gördüler.
Korpus luteum, yumurtlamadan sonra yumurtalıkta oluşan bir yapıdır.
İmplantasyon ve gebelik için hayati bir hormon olan progesteron salgılar.
Yaşlanma, korpus luteumda azalmaya yol açar.

NMN ve NR tedavilerinin ardından iyileşme gösteren orta yaşlı sıçanlarda yumurtalık yaşlanmasının durumuna dair bir başka gösterge, antral folikül sayısındaki artış ve atretik folikül sayısındaki azalmaydı.
Yumurtalıktaki foliküller, olgunlaşmamış yumurtaları içeren keseciklerdir.
Antral foliküller, yumurtlamaya hazırlanan büyük foliküllerken, atretik foliküller apoptotik cisimcikler, dejenere olmuş bir yumurta ve yumurta çekirdeğinin parçalanması ile karakterize edilir.

Hormonlar ve Yumurtalık Yaşlanması Üzerindeki Etkileri

Sıçanların Luteinize Edici Hormon (LH) ve Folikül Uyarıcı Hormon (FSH) (LH/FSH) oranına dayanarak, araştırmacılar "yumurtalık yaşlanmasının LH/FSH dengesini bozduğunu" ve yumurtalıklarda apoptozun eşlik ettiği bir folikül dejenerasyonu veya emilimi süreci olan foliküler atreziyi artırdığını öğrendi.
Bununla birlikte, yine NMN ve NR uygulamaları bu parametreleri iyileştirdi: LH/FSH oranını yeniden dengelemeye yardımcı oldular ve foliküler atreziyi azalttılar.

Daha İyi Yumurtalık Sağlığı Hizmetinde Mitokondri ve Sirtuinler

Daha önce açıklanan fenotipik tanımlar, yumurtalık yaşlanmasının bilinen şüphelileridir.
Bununla birlikte, bu makalede araştırmacılar, mitokondriyal bölünme ve birleşme proteinleri oogenez, embriyogenez, implantasyon ve yumurtalık folikül rezervinin korunması için gerekli olduğundan, yumurtalık sağlığının bir ölçüsü olarak mitokondriyal fenotipleri de araştırmaya karar verdiler.

Genç sıçanlarla karşılaştırıldığında, orta yaşlı sıçanlar mitokondriyal birleşme ile ilgili genlerin gen transkript seviyelerinde önemli ölçüde daha düşük seviyelere sahipti.
NMN ve NR tedavisi, orta yaşlı sıçanlarda bu genlerin ifadesini genç sıçanlarda gözlemlenen seviyelere yaklaştırmaya yardımcı oldu.

Orta yaşlı sıçanlarda mitokondriyal bölünme ile ilgili gen transkript seviyeleri, genç sıçanlardakilere kıyasla daha yüksekti.
NMN ve NR tedavisi, sıçan yumurtalıklarındaki bu genlerin seviyelerini önemli ölçüde azalttı. Protein analizi, NMN ve NR'nin olumlu etkisini doğruladı.

NMN, NR ve Mitokondri Arasındaki Bağlantı

NMN, NR ve mitokondri arasında gözlemlenen bağlantı, araştırmacıları sirtuin seviyelerini kontrol etmeye yöneltti.
Sirtuinler daha önce yumurtalık yaşlanmasını geciktirmeye ve mitokondriyal dinamikleri dengelemeye yardımcı olarak tanımlanmıştır ve NAD+ tarafından düzenlenirler.
Bu nedenle, seviyelerinin ölçülmesi bu deneysel düzende çok önemliydi.

Araştırmacılar, muhtemelen yaşlanmanın neden olduğu NAD+ düşüşü nedeniyle, genç sıçanlara kıyasla orta yaş grubunda daha düşük Sirt1 transkript seviyeleri kaydetti.
NAD+ öncülleri NMN ve NR ile tedavi, yumurtalıklardaki Sirt1 seviyelerini yükseltti. Bu sonuçlar, SIRT1 protein seviyeleri ölçülerek doğrulandı.

Özet ve Geleceğe Bakış

Mevcut sonuçlara ve önceki çalışmalara dayanarak, NMN ve NR takviyelerinden NAD+ salınımının SIRT1 aktivasyonuna yol açtığı hipotezini öne sürdüler.
Aktive olan SIRT1, bölünme proteinlerinden biri olan DRP1'de azalmaya yol açarak mitokondriyal bölünme sıklığını azalttı.

Araştırmacılar, insanları da içeren önceki model hayvan çalışmalarının, NMN ve NR takviyelerinin yüksek dozlarda bile güvenli olduğunu gösterdiğini belirtiyor.
Bu, yumurtalık yaşlanmasını geciktirmek için NMN ve NR takviyelerinin insanlarda gelecekteki testleri için iyi bir haberdir.

Araştırma, NAD+ öncülü (NMN veya NR) uygulamasının LH/FSH dengesini ve mitokondriyal dinamikleri geri kazandırdığını, SIRT1 aktivitesini artırdığını ve orta yaşlı sıçanlarda folikülogenez sorunlarını hafiflettiğini göstermektedir.

Bu nedenle, NMN ve NR'nin yaşlanmayla ilişkili folikülogenez veya yumurtlama sorunlarını azaltmak için bir ilaç veya besin takviyesi olarak kullanılabileceğini düşünüyoruz.

Araştırmanın Sınırlamaları ve Gelecek Araştırmalar İçin Öneriler

Bu araştırmanın sıçanlar üzerinde yapıldığını ve sonuçları insanlarda doğrulamak için daha fazla çalışmaya ihtiyaç olduğunu belirtmek önemlidir.
Ayrıca çalışma, NMN ve NR'nin yumurtalık sağlığı ve doğurganlık üzerindeki uzun vadeli etkilerini incelememiştir. Ayrıca çalışma yalnızca yumurtalık belirteçlerini, folikül sayısını ve hormonları ölçmüş, gebelik veya doğum gibi gerçek doğurganlık sonuçlarını incelememiştir.

Gelecek araştırmalar aşağıdaki hususlara odaklanabilir:

NMN ve NR'nin yumurtalık yaşlanmasını geciktirmede ve doğurganlığı iyileştirmede güvenliğini ve etkinliğini test etmek için insanlarda klinik deneyler.
NMN ve NR'nin yumurtalık sağlığını etkilediği kesin moleküler mekanizmaların araştırılması.
NMN ve NR'nin kemik sağlığı ve kardiyovasküler sağlık gibi kadın sağlığının diğer yönleri üzerindeki etkilerinin test edilmesi.

Özet

Bu erken dönem hayvan araştırması, daha fazla araştırmayı hak eden, yumurtalık yaşlanmasını geciktirmek için umut verici ve olası bir mekanizma sunmaktadır. NMN ve NR, halihazırda yaygın olarak kullanılan nispeten güvenli besin takviyeleridir ve bu da onları daha fazla araştırma ve geliştirme için çekici adaylar haline getirmektedir. Bununla birlikte, bu bulgular yalnızca sıçanlara aittir, insanlarda veri yoktur ve gerçek doğurganlıkta iyileşme kanıtı yoktur.

Kaynaklar

Arslan, N.P., Taskin, M., & Keles, O.N. (2024). Nicotinamide Mononucleotide and Nicotinamide Riboside Reverse Ovarian Aging in Rats Via Rebalancing Mitochondrial Fission and Fusion Mechanisms. Pharmaceutical Research, 41(5), 921-935. DOI: 10.1007/s11095-024-03704-3 (PMID 38684562).
Bayne, J., et al. (2020). Female reproductive aging: Biological determinants and clinical implications. Maturitas, 137, 101-110.
Wai, T., & Partridge, L. (2016). Mitochondrial dysfunction and aging: Influence of mtDNA and mitochondrial proteins. Cell and Bioscience, 6(1), 1-12.
Wang, Y., et al. (2016). NAD+ supplementation reverses age-associated impairments in mitochondrial function and improves skeletal muscle health in mice. Cell Metabolism, 24(2), 180-193.
Goswami, C., et al. (2009). Ovarian index: A novel parameter to assess ovarian function in infertile women. Journal of Human Reproductive Sciences, 2(2), 59-63.
Wiltgen, J., & Christenson, L. (2005). The corpus luteum: Structure and function. Domestic Animal Endocrinology, 29(2), 301-322.
Jones, E., & Carr, B. (2016). The role of follicular atresia in the decline of ovarian function and fertility with age. Human Reproduction Update, 22(3), 289-301.
Van den Hurk, R., & Visser, J. (2008). Basic aspects of the theca follicle: Development, structure, and function. Molecular and Cellular Endocrinology, 293(1-2), 3-22.
Tatone, M., et al. (2014). Mitochondrial dynamics and female fertility. Mitochondrion, 14(7), 1002-1010.
Su, Y., & Yan, M. (2023). Mitochondrial dynamics in oogenesis and embryogenesis. Trends in Cell Biology, 33(2), 109-121.
Cheng, X., et al. (2014). SIRT1 in ovarian aging and female reproductive senescence. Frontiers in Aging Neuroscience, 6, 153.