חלבון TDP-43, המכונה גם TAR DNA-binding protein 43, ידוע בעיקר בזכות תפקידיו החשובים בביטוי גנים ופלסטיות עצבית במוח.
בשנים האחרונות, מחקרים רבים חשפו קשר הדוק בין TDP-43 לבין מגוון מחלות ניווניות, ביניהן טרשת צדדית אמיוטרופית (ALS), ניוון פרונטו-טמפורלי (FTLD) ואנצפלופתיה TDP-43 הקשורה לגיל מאוחר (LATE).
מחקר פורץ דרך
צוות חוקרים מאוניברסיטת ברצלונה ומכון המחקר הביו-רפואי בלוויטג'ה (IDIBELL) שבספרד, יחד עם אוניברסיטת לודוויג-מקסימיליאן במינכן שבגרמניה, בראשות ויקטור אריבאס ואלוי מונטאנז, השתמש בעכברים מהונדסים גנטית ללא TDP-43 בתאי האנדותל, התאים המרכיבים את דפנות כלי הדם.
תגליות משמעותיות ברשתית
במודל של רשתית עכבר מתפתחת, המחקר גילה כי עכברים אלה סבלו ממגוון פגמים משמעותיים בכלי הדם של הרשתית, ביניהם:
- היפו-וסקולריזציה: ירידה משמעותית בצפיפות כלי הדם ברשתית, המונעת אספקת דם וחמצן חיוניים לרקמה.
- פגיעה בהנבטת כלי דם חדשים: קושי ביצירת רשתות כלי דם חדשות, בשל ירידה בשגשוג ובנדידה של תאי האנדותל, תהליכים החיוניים לצמיחה ולתחזוקה של רקמת הרשתית.
תגליות משמעותיות במוח ובמערכת העצבים המרכזית
בכלי הדם הבוגרים של המוח וחוט השדרה, אובדן TDP-43 הוביל לפגמים נוספים:
- דימומים מרובים: העכברים פיתחו דימומים מרובים במוח ובחוט השדרה.
- חדירות מוגברת של מחסום הדם-מוח: פגיעה במחסום הדם-מוח, המאפשרת חדירה של תאים ומולקולות לא רצויות למוח, העלולה לגרום לדלקת ולנזק עצבי.
- ניוון כלי דם: פגיעה ביציבות ובתפקוד כלי הדם, הגורמת לירידה בזרימת הדם והחמצן.
השלכות מרחיקות לכת
פגמים אלה בכלי הדם נמצאו קשורים קשר הדוק לתגובה דלקתית במערכת העצבים המרכזית.
תאי מיקרוגליה ואסטרוציטים, תאי מערכת החיסון של המוח, הופעלו יתר על המידה, מה שעלול להוביל להרס של תאי עצב ולפגיעה קוגניטיבית.
מנגנון פעולה חדשני
החוקרים חקרו את המנגנון המולקולרי שדרכו TDP-43 משפיע על תפקוד כלי הדם.
הם גילו כי מחסור ב-TDP-43 פגע במבנה ובחוזק של המטריצה החוץ-תאית, ובמיוחד ברשת הפיברונקטין המקיפה את כלי הדם המנביטים ותומכת בהם.
בנוסף, נמצא כי מחסור ב-TDP-43 הפחית את האיתות של מסלול β-catenin בתאי האנדותל, מסלול המעורב בוויסות צמיחה והתפתחות של כלי דם.
הקשר ל-DNA
בנוסף לתפקידיו בביטוי גנים ובפלסטיות עצבית, TDP-43 נמצא במחקרים נפרדים גם קשור לוויסות יציבות הגנום.
מחקרים אלה (לדוגמה Mitra ועמיתיו, PNAS 2019) הראו כי TDP-43 נקשר ל-DNA ומעורב בתיקון נזקי DNA, ולא נבחנו במחקר כלי הדם הנוכחי.
פגיעה בתפקודים אלה עשויה לתרום להתפתחות מחלות ניווניות.
השלכות עתידיות ותקווה חדשה
ממצאי המחקר פורץ הדרך הזה מדגישים את חשיבותו של TDP-43 לבריאות כלי הדם במערכת העצבים.
פגיעה ב-TDP-43 עלולה להוביל להזדקנות מואצת, ירידה קוגניטיבית ומחלות ניווניות.
תפקידים נוספים של TDP-43:
- וויסות תהליכים בגרעין: מחקרים מצאו כי TDP-43 מעורב בוויסות של תהליכים רבים בגרעין התא, ביניהם:
- עיבוד RNA
- ייצוא RNA מהגרעין
- תרגום RNA לחלבון
- ויסות חיתוך RNA: TDP-43 נמצא כמסדיר חיתוך של RNA שליח (mRNA), תהליך המכריע לקביעת אילו חלבונים יתורגמו מה-mRNA.
- השפעה על פעילות גנים: מחקרים הראו כי TDP-43 יכול להשפיע על פעילות גנים על ידי קשירה לאזורי בקרה בגנום.
השלכות מחקריות:
ממצאי המחקר פורץ הדרך הזה פותחים צוהר לעולם חדש של מחקר ופיתוח בתחום הטיפול במחלות ניווניות. חוקרים רבים ברחבי העולם ממשיכים לחקור את תפקידיו של TDP-43 ותפקידם של כלי הדם בהתפתחות מחלות אלה. אנו צופים כי בשנים הקרובות נראה התקדמות משמעותית בפיתוח טיפולים חדשים ויעילים יותר:
- פיתוח תרופות: פיתוח תרופות המכוונות ל-TDP-43 עשוי להוביל לשיפור תפקוד כלי הדם במערכת העצבים, למניעת התפתחות מחלות ניווניות ואף לשיפור מצבם של חולים שכבר סובלים ממחלות אלה.
- טיפול גנטי: גישות טיפול גנטי עשויות לתקן את הפגם הגנטי הגורם למחסור ב-TDP-43 או להחליף את החלבון הפגום.
- טיפולים המכוונים למערכת החיסון: טיפולים אלה עשויים להתמקד בהפחתת הדלקת במוח, אשר תורמת להרס של תאי עצב.
.
💬 תגובות (0)
היו הראשונים להגיב על המאמר.