TAR DNA bağlayıcı protein 43 olarak da bilinen TDP-43 proteini, öncelikle beyindeki gen ifadesi ve nöral plastisitedeki önemli rolleriyle bilinir.
Son yıllarda, birçok araştırma TDP-43 ile amyotrofik lateral skleroz (ALS), frontotemporal dejenerasyon (FTLD) ve geç başlangıçlı TDP-43 ensefalopatisi (LATE) dahil olmak üzere çeşitli nörodejeneratif hastalıklar arasında güçlü bir bağlantı olduğunu ortaya çıkarmıştır.

Çığır Açan Araştırma
Barselona Üniversitesi ve İspanya'daki Bellvitge Biyomedikal Araştırma Enstitüsü'nden (IDIBELL) araştırmacılar, Almanya'daki Münih Ludwig Maximilian Üniversitesi ile birlikte, Victor Arribas ve Eloy Montanez liderliğinde, kan damarı duvarlarını oluşturan hücreler olan endotel hücrelerinde TDP-43 bulunmayan genetiği değiştirilmiş fareler kullandı.

Retinada Önemli Keşifler
Gelişmekte olan bir fare retinası modelinde araştırma, bu farelerin retinal kan damarlarında aşağıdakiler de dahil olmak üzere çeşitli önemli kusurlardan muzdarip olduğunu ortaya çıkardı:

Hipovaskülarizasyon: Dokuya hayati kan ve oksijen tedarikini engelleyen retinal damar yoğunluğunda önemli bir azalma.
Yeni Kan Damarı Oluşumunda Bozulma: Endotel hücrelerinin çoğalması ve göçündeki azalma nedeniyle yeni damar ağları oluşturmada zorluk; bu süreçler retina dokusunun büyümesi ve bakımı için gereklidir.

Beyin ve Merkezi Sinir Sisteminde Önemli Keşifler
Beyin ve omuriliğin olgun kan damarlarında, TDP-43 kaybı ek kusurlara yol açtı:

Çoklu Kanamalar: Fareler beyin ve omurilikte çoklu kanamalar geliştirdi.
Kan-Beyin Bariyerinin Artan Geçirgenliği: İstenmeyen hücrelerin ve moleküllerin beyne girmesine izin veren, iltihaplanmaya ve sinir hasarına neden olabilen kan-beyin bariyerinde hasar.
Damar Dejenerasyonu: Kan damarı stabilitesi ve işlevinde bozulma, kan akışında ve oksijende azalmaya neden olur.

Geniş Kapsamlı Sonuçlar
Kan damarlarındaki bu kusurların, merkezi sinir sistemindeki inflamatuar yanıtla yakından bağlantılı olduğu bulundu.
Beynin bağışıklık sistemi hücreleri olan mikroglia ve astrositler aşırı aktive edildi, bu da sinir hücrelerinin tahrip olmasına ve bilişsel bozulmaya yol açabilir.

Yenilikçi Etki Mekanizması
Araştırmacılar, TDP-43'ün damar fonksiyonunu etkilediği moleküler mekanizmayı araştırdı.
TDP-43 eksikliğinin, hücre dışı matrisin yapısına ve gücüne, özellikle de filizlenen kan damarlarını çevreleyen ve destekleyen fibronektin ağına zarar verdiğini keşfettiler.
Ek olarak, TDP-43 eksikliğinin, endotel hücrelerinde damar büyümesi ve gelişiminin düzenlenmesinde rol oynayan bir yol olan β-katenin sinyalini azalttığı bulundu.

DNA ile Bağlantı
Gen ifadesi ve nöral plastisitedeki rollerine ek olarak, TDP-43'ün ayrı genom stabilitesinin düzenlenmesiyle bağlantılı olduğu ayrı çalışmalarda bulunmuştur.
Bu çalışmalar (örneğin Mitra ve ark., PNAS 2019), TDP-43'ün DNA'ya bağlandığını ve DNA hasarının onarımında rol oynadığını göstermiştir ve mevcut damar çalışmasında incelenmemiştir.
Bu işlevlerdeki bozulma, nörodejeneratif hastalıkların gelişimine katkıda bulunabilir.

Gelecekteki Etkiler ve Yeni Umut
Bu çığır açan araştırmanın bulguları, TDP-43'ün sinir sistemindeki damar sağlığı için önemini vurgulamaktadır.
TDP-43'teki bozulma, hızlandırılmış yaşlanmaya, bilişsel gerilemeye ve nörodejeneratif hastalıklara yol açabilir.

TDP-43'ün Ek Rolleri:

Çekirdekteki Süreçlerin Düzenlenmesi: Araştırmalar, TDP-43'ün hücre çekirdeğindeki aşağıdakiler de dahil olmak üzere birçok sürecin düzenlenmesinde rol oynadığını bulmuştur:
- RNA işleme
- RNA'nın çekirdekten dışa aktarılması
- RNA'nın proteine çevrilmesi
RNA Eklenmesinin Düzenlenmesi: TDP-43'ün, mRNA'dan hangi proteinlerin çevrileceğini belirlemede çok önemli bir süreç olan haberci RNA'nın (mRNA) eklenmesini düzenlediği bulunmuştur.
Gen Aktivitesi Üzerindeki Etki: Araştırmalar, TDP-43'ün genomdaki düzenleyici bölgelere bağlanarak gen aktivitesini etkileyebileceğini göstermiştir.

Araştırma Etkileri:
Bu çığır açan araştırmanın bulguları, nörodejeneratif hastalıkların tedavisi alanında yeni bir araştırma ve geliştirme dünyasının kapılarını aralamaktadır. Dünyanın dört bir yanındaki birçok araştırmacı, TDP-43'ün rollerini ve kan damarlarının bu hastalıkların gelişimindeki rolünü araştırmaya devam etmektedir. Önümüzdeki yıllarda yeni ve daha etkili tedavilerin geliştirilmesinde önemli ilerlemeler göreceğimizi öngörüyoruz:

İlaç Geliştirme: TDP-43'ü hedef alan ilaçların geliştirilmesi, sinir sistemindeki damar fonksiyonunu iyileştirebilir, nörodejeneratif hastalıkların gelişmesini önleyebilir ve hatta bu hastalıklardan muzdarip hastaların durumunu iyileştirebilir.
Gen Tedavisi: Gen tedavisi yaklaşımları, TDP-43 eksikliğine neden olan genetik kusuru düzeltebilir veya kusurlu proteini değiştirebilir.
Bağışıklık Sistemini Hedef Alan Tedaviler: Bu tedaviler, sinir hücrelerinin tahribatına katkıda bulunan beyin iltihabını azaltmaya odaklanabilir.

Referanslar:
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38300714/