Baanbrekend onderzoek onthult de vele rollen van het TDP-43-eiwit in de gezondheid

Het TDP-43-eiwit, ook bekend als TAR DNA-bindend eiwit 43, staat vooral bekend om zijn belangrijke functies in genexpressie en neuronale plasticiteit in de hersenen.
In de afgelopen jaren hebben veel onderzoeken een nauw verband aangetoond tussen TDP-43 en een verscheidenheid aan neurodegeneratieve ziekten, waaronder amyotrofische laterale sclerose (ALS), frontotemporale degeneratie (FTLD) en late-onset TDP-43-encefalopathie (LATE).

Baanbrekend onderzoek
Een team van onderzoekers van de Universiteit van Barcelona en het Biomedisch Onderzoeksinstituut van Bellvitge (IDIBELL) in Spanje, samen met de Ludwig-Maximilians-Universiteit in München, Duitsland, onder leiding van Victor Arribas en Eloy Montañez, gebruikte genetisch gemanipuleerde muizen zonder TDP-43 in endotheelcellen, de cellen die de wanden van bloedvaten vormen.

Belangrijke ontdekkingen in het netvlies
In een model van een zich ontwikkelend muizennetvlies ontdekte het onderzoek dat deze muizen leden aan een reeks significante defecten in de bloedvaten van het netvlies, waaronder:

• Hypovascularisatie: Een significante afname van de dichtheid van bloedvaten in het netvlies, wat de toevoer van essentieel bloed en zuurstof naar het weefsel verhindert.
• Verminderde uitgroei van nieuwe bloedvaten: Moeilijkheden bij het vormen van nieuwe vaatnetwerken, als gevolg van een afname van de proliferatie en migratie van endotheelcellen, processen die essentieel zijn voor de groei en het onderhoud van het netvliesweefsel.

Belangrijke ontdekkingen in de hersenen en het centrale zenuwstelsel
In de volwassen bloedvaten van de hersenen en het ruggenmerg leidde het verlies van TDP-43 tot verdere defecten:

• Meerdere bloedingen: De muizen ontwikkelden meerdere bloedingen in de hersenen en het ruggenmerg.
• Verhoogde doorlaatbaarheid van de bloed-hersenbarrière: Schade aan de bloed-hersenbarrière, waardoor ongewenste cellen en moleculen de hersenen kunnen binnendringen, wat kan leiden tot ontsteking en zenuwschade.
• Vaatdegeneratie: Schade aan de stabiliteit en functie van bloedvaten, wat leidt tot een verminderde bloed- en zuurstoftoevoer.

Verstrekkende gevolgen
Deze vaatdefecten bleken nauw verbonden te zijn met een ontstekingsreactie in het centrale zenuwstelsel.
Microgliacellen en astrocyten, de immuuncellen van de hersenen, werden overmatig geactiveerd, wat kan leiden tot vernietiging van zenuwcellen en cognitieve stoornissen.

Nieuw werkingsmechanisme
De onderzoekers onderzochten het moleculaire mechanisme waarmee TDP-43 de vaatfunctie beïnvloedt.
Ze ontdekten dat een tekort aan TDP-43 de structuur en sterkte van de extracellulaire matrix aantastte, met name het fibronectinenetwerk dat de ontkiemende bloedvaten omringt en ondersteunt.
Bovendien bleek dat een tekort aan TDP-43 de signalering van de β-catenine-route in endotheelcellen verminderde, een route die betrokken is bij de regulatie van vaatgroei en -ontwikkeling.

Verbinding met DNA
Naast zijn rol in genexpressie en neuronale plasticiteit, is TDP-43 in afzonderlijke onderzoeken ook in verband gebracht met de regulatie van genoomstabiliteit.
Deze onderzoeken (bijv. Mitra et al., PNAS 2019) toonden aan dat TDP-43 aan DNA bindt en betrokken is bij DNA-schadeherstel, en werden niet onderzocht in het huidige vaatonderzoek.
Schade aan deze functies kan bijdragen aan de ontwikkeling van neurodegeneratieve ziekten.

Toekomstige implicaties en nieuwe hoop
De bevindingen van dit baanbrekende onderzoek benadrukken het belang van TDP-43 voor de gezondheid van bloedvaten in het zenuwstelsel.
Schade aan TDP-43 kan leiden tot versnelde veroudering, cognitieve achteruitgang en neurodegeneratieve ziekten.

Verdere rollen van TDP-43:

• Regulatie van processen in de kern: Onderzoek heeft aangetoond dat TDP-43 betrokken is bij de regulatie van vele processen in de celkern, waaronder:
  • RNA-verwerking
  • RNA-export uit de kern
  • RNA-translatie naar eiwit
• Regulatie van RNA-splicing: TDP-43 blijkt de splicing van boodschapper-RNA (mRNA) te reguleren, een cruciaal proces dat bepaalt welke eiwitten uit het mRNA worden vertaald.
• Invloed op genactiviteit: Onderzoek heeft aangetoond dat TDP-43 de genactiviteit kan beïnvloeden door te binden aan controlegebieden in het genoom.

Onderzoeksimplicaties:
De bevindingen van dit baanbrekende onderzoek openen een venster naar een nieuwe wereld van onderzoek en ontwikkeling op het gebied van de behandeling van neurodegeneratieve ziekten. Veel onderzoekers over de hele wereld blijven de rollen van TDP-43 en de rol van bloedvaten bij de ontwikkeling van deze ziekten bestuderen. We verwachten dat we in de komende jaren aanzienlijke vooruitgang zullen zien in de ontwikkeling van nieuwe en effectievere behandelingen:

• Medicijnontwikkeling: De ontwikkeling van geneesmiddelen die zich richten op TDP-43 kan leiden tot een verbeterde vaatfunctie in het zenuwstelsel, het voorkomen van de ontwikkeling van neurodegeneratieve ziekten en zelfs het verbeteren van de toestand van patiënten die al aan deze ziekten lijden.
• Gentherapie: Gentherapeutische benaderingen kunnen het genetische defect dat het tekort aan TDP-43 veroorzaakt corrigeren of het defecte eiwit vervangen.
• Behandelingen gericht op het immuunsysteem: Deze behandelingen kunnen zich richten op het verminderen van de ontsteking in de hersenen, die bijdraagt aan de vernietiging van zenuwcellen.
  

.

Referenties:
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38300714/