Білок TDP-43, також відомий як TAR DNA-binding protein 43, відомий насамперед завдяки своїм важливим функціям у експресії генів і нейропластичності в мозку.
В останні роки численні дослідження виявили тісний зв’язок між TDP-43 та різноманітними нейродегенеративними захворюваннями, зокрема бічним аміотрофічним склерозом (ALS), лобно-скроневою дегенерацією (FTLD) та TDP-43 енцефалопатією, пов’язаною з пізнім віком (LATE).

Проривне дослідження
Команда дослідників з Університету Барселони та Інституту біомедичних досліджень Бельвітжа (IDIBELL) в Іспанії, спільно з Університетом Людвіга-Максиміліана в Мюнхені, Німеччина, під керівництвом Віктора Арібаса та Елоя Монтанеса, використала генетично модифікованих мишей без TDP-43 в ендотеліальних клітинах, які утворюють стінки кровоносних судин.

Значні відкриття в сітківці
У моделі сітківки миші, що розвивається, дослідження виявило, що ці миші страждали від різноманітних значних дефектів кровоносних судин сітківки, зокрема:

Гіповаскуляризація: Значне зниження щільності кровоносних судин у сітківці, що перешкоджає постачанню крові та кисню, необхідних для тканини.
Порушення проростання нових кровоносних судин: Труднощі у формуванні нових судинних мереж через зниження проліферації та міграції ендотеліальних клітин, процесів, життєво важливих для росту та підтримки тканини сітківки.

Значні відкриття в мозку та центральній нервовій системі
У зрілих кровоносних судинах головного та спинного мозку втрата TDP-43 призвела до додаткових дефектів:

Множинні крововиливи: У мишей розвинулися множинні крововиливи в головному та спинному мозку.
Підвищена проникність гематоенцефалічного бар’єру: Пошкодження гематоенцефалічного бар’єру, що дозволяє небажаним клітинам і молекулам проникати в мозок, що може спричинити запалення та нейрональне пошкодження.
Дегенерація судин: Порушення стабільності та функції кровоносних судин, що призводить до зниження кровотоку та постачання кисню.

Далекосяжні наслідки
Ці дефекти кровоносних судин були тісно пов’язані із запальною реакцією в центральній нервовій системі.
Клітини мікроглії та астроцити, імунні клітини мозку, були надмірно активовані, що може призвести до руйнування нейронів і когнітивних порушень.

Новий механізм дії
Дослідники вивчили молекулярний механізм, за допомогою якого TDP-43 впливає на функцію кровоносних судин.
Вони виявили, що дефіцит TDP-43 порушив структуру та міцність позаклітинного матриксу, особливо мережі фібронектину, яка оточує та підтримує проростаючі кровоносні судини.
Крім того, було виявлено, що дефіцит TDP-43 знижує сигналізацію шляху β-катеніну в ендотеліальних клітинах, шляху, залученого в регуляцію росту та розвитку кровоносних судин.

Зв’язок з ДНК
Окрім своїх функцій у експресії генів і нейропластичності, TDP-43 в окремих дослідженнях також був пов’язаний із регуляцією стабільності геному.
Ці дослідження (наприклад, Mitra та співавт., PNAS 2019) показали, що TDP-43 зв’язується з ДНК і бере участь у репарації пошкоджень ДНК, і не розглядалися в поточному дослідженні судин.
Порушення цих функцій може сприяти розвитку нейродегенеративних захворювань.

Майбутні наслідки та нова надія
Результати цього проривного дослідження підкреслюють важливість TDP-43 для здоров’я кровоносних судин у нервовій системі.
Пошкодження TDP-43 може призвести до прискореного старіння, когнітивного зниження та нейродегенеративних захворювань.

Додаткові функції TDP-43:

Регуляція процесів у ядрі: Дослідження виявили, що TDP-43 бере участь у регуляції багатьох процесів у ядрі клітини, зокрема:
- Процесинг РНК
- Експорт РНК з ядра
- Трансляція РНК у білок
Регуляція сплайсингу РНК: TDP-43 регулює сплайсинг матричної РНК (мРНК), процес, вирішальний для визначення того, які білки будуть транслюватися з мРНК.
Вплив на активність генів: Дослідження показали, що TDP-43 може впливати на активність генів, зв’язуючись з регуляторними ділянками геному.

Дослідницькі наслідки:
Результати цього проривного дослідження відкривають вікно в новий світ досліджень і розробок у сфері лікування нейродегенеративних захворювань. Численні дослідники по всьому світу продовжують вивчати функції TDP-43 та роль кровоносних судин у розвитку цих захворювань. Ми очікуємо, що в найближчі роки ми побачимо значний прогрес у розробці нових та ефективніших методів лікування:

Розробка ліків: Розробка ліків, спрямованих на TDP-43, може призвести до покращення функції кровоносних судин у нервовій системі, запобігання розвитку нейродегенеративних захворювань і навіть покращення стану пацієнтів, які вже страждають від цих захворювань.
Генна терапія: Підходи генної терапії можуть виправити генетичний дефект, що спричиняє дефіцит TDP-43, або замінити пошкоджений білок.
Терапія, спрямована на імунну систему: Ці методи лікування можуть бути зосереджені на зменшенні запалення в мозку, яке сприяє руйнуванню нейронів.

Посилання:
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38300714/