Protein TDP-43, còn được gọi là protein liên kết DNA TAR 43, chủ yếu được biết đến với các vai trò quan trọng trong biểu hiện gen và tính dẻo thần kinh trong não.
Trong những năm gần đây, nhiều nghiên cứu đã tiết lộ mối liên hệ chặt chẽ giữa TDP-43 và nhiều bệnh thoái hóa thần kinh, bao gồm xơ cứng teo cơ một bên (ALS), thoái hóa thùy trán-thái dương (FTLD) và bệnh não liên quan đến TDP-43 ở tuổi muộn (LATE).

Nghiên cứu đột phá
Một nhóm các nhà nghiên cứu từ Đại học Barcelona và Viện Nghiên cứu Y sinh Bellvitge (IDIBELL) ở Tây Ban Nha, cùng với Đại học Ludwig-Maximilian ở Munich, Đức, do Victor Arribas và Eloy Montañez dẫn đầu, đã sử dụng chuột biến đổi gen không có TDP-43 trong các tế bào nội mô, các tế bào tạo nên thành mạch máu.

Những khám phá quan trọng ở võng mạc
Trong mô hình võng mạc chuột đang phát triển, nghiên cứu phát hiện ra rằng những con chuột này bị nhiều khiếm khuyết đáng kể trong các mạch máu võng mạc, bao gồm:

Giảm mạch máu: Giảm đáng kể mật độ mạch máu trong võng mạc, ngăn cản việc cung cấp máu và oxy cần thiết cho mô.
Suy giảm sự hình thành mạch máu mới: Khó khăn trong việc tạo ra các mạng lưới mạch máu mới, do giảm sự tăng sinh và di chuyển của các tế bào nội mô, các quá trình cần thiết cho sự phát triển và duy trì mô võng mạc.

Những khám phá quan trọng trong não và hệ thần kinh trung ương
Trong các mạch máu trưởng thành của não và tủy sống, sự mất TDP-43 dẫn đến các khiếm khuyết bổ sung:

Nhiều vết xuất huyết: Những con chuột phát triển nhiều vết xuất huyết trong não và tủy sống.
Tăng tính thấm của hàng rào máu não: Tổn thương hàng rào máu não, cho phép các tế bào và phân tử không mong muốn xâm nhập vào não, có thể gây viêm và tổn thương thần kinh.
Thoái hóa mạch máu: Suy giảm sự ổn định và chức năng của mạch máu, gây giảm lưu lượng máu và oxy.

Hậu quả sâu rộng
Những khiếm khuyết mạch máu này được phát hiện có liên quan chặt chẽ đến phản ứng viêm trong hệ thần kinh trung ương.
Các tế bào microglia và tế bào hình sao, các tế bào miễn dịch của não, bị kích hoạt quá mức, có thể dẫn đến phá hủy tế bào thần kinh và suy giảm nhận thức.

Cơ chế hoạt động mới
Các nhà nghiên cứu đã khám phá cơ chế phân tử mà qua đó TDP-43 ảnh hưởng đến chức năng mạch máu.
Họ phát hiện ra rằng sự thiếu hụt TDP-43 đã làm suy yếu cấu trúc và độ bền của ma trận ngoại bào, đặc biệt là mạng lưới fibronectin bao quanh và hỗ trợ các mạch máu đang nảy mầm.
Ngoài ra, người ta thấy rằng sự thiếu hụt TDP-43 làm giảm tín hiệu của con đường β-catenin trong các tế bào nội mô, một con đường liên quan đến việc điều hòa sự tăng trưởng và phát triển của mạch máu.

Mối liên hệ với DNA
Ngoài vai trò trong biểu hiện gen và tính dẻo thần kinh, TDP-43 cũng được phát hiện trong các nghiên cứu riêng biệt có liên quan đến việc điều hòa sự ổn định của bộ gen.
Các nghiên cứu này (ví dụ Mitra và cộng sự, PNAS 2019) đã chỉ ra rằng TDP-43 liên kết với DNA và tham gia vào việc sửa chữa tổn thương DNA, và không được kiểm tra trong nghiên cứu mạch máu hiện tại.
Sự suy giảm các chức năng này có thể góp phần vào sự phát triển của các bệnh thoái hóa thần kinh.

Hệ quả tương lai và hy vọng mới
Những phát hiện của nghiên cứu đột phá này nhấn mạnh tầm quan trọng của TDP-43 đối với sức khỏe mạch máu trong hệ thần kinh.
Sự suy giảm TDP-43 có thể dẫn đến lão hóa nhanh, suy giảm nhận thức và các bệnh thoái hóa thần kinh.

Các vai trò khác của TDP-43:

Điều hòa các quá trình trong nhân: Các nghiên cứu phát hiện ra rằng TDP-43 tham gia vào việc điều hòa nhiều quá trình trong nhân tế bào, bao gồm:
- Xử lý RNA
- Xuất khẩu RNA khỏi nhân
- Dịch mã RNA thành protein
Điều hòa cắt nối RNA: TDP-43 được phát hiện là điều hòa việc cắt nối RNA thông tin (mRNA), một quá trình quan trọng để xác định protein nào sẽ được dịch mã từ mRNA.
Ảnh hưởng đến hoạt động gen: Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng TDP-43 có thể ảnh hưởng đến hoạt động gen bằng cách liên kết với các vùng kiểm soát trong bộ gen.

Hệ quả nghiên cứu:
Những phát hiện của nghiên cứu đột phá này mở ra một cánh cửa cho một thế giới nghiên cứu và phát triển mới trong lĩnh vực điều trị các bệnh thoái hóa thần kinh. Nhiều nhà nghiên cứu trên khắp thế giới tiếp tục khám phá vai trò của TDP-43 và vai trò của mạch máu trong sự phát triển của các bệnh này. Chúng tôi dự đoán rằng trong những năm tới, chúng ta sẽ thấy những tiến bộ đáng kể trong việc phát triển các phương pháp điều trị mới và hiệu quả hơn:

Phát triển thuốc: Phát triển các loại thuốc nhắm mục tiêu vào TDP-43 có thể cải thiện chức năng mạch máu trong hệ thần kinh, ngăn ngừa sự phát triển của các bệnh thoái hóa thần kinh và thậm chí cải thiện tình trạng của những bệnh nhân đã mắc các bệnh này.
Liệu pháp gen: Các phương pháp liệu pháp gen có thể sửa chữa khiếm khuyết di truyền gây ra sự thiếu hụt TDP-43 hoặc thay thế protein bị lỗi.
Các liệu pháp nhắm mục tiêu vào hệ thống miễn dịch: Các liệu pháp này có thể tập trung vào việc giảm viêm trong não, góp phần phá hủy các tế bào thần kinh.

Tài liệu tham khảo:
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38300714/