Białko TDP-43, znane również jako TAR DNA-binding protein 43, jest znane przede wszystkim ze swoich ważnych funkcji w ekspresji genów i plastyczności neuronalnej w mózgu.
W ostatnich latach liczne badania ujawniły ścisły związek między TDP-43 a różnymi chorobami neurodegeneracyjnymi, w tym stwardnieniem zanikowym bocznym (ALS), zwyrodnieniem czołowo-skroniowym (FTLD) i późną encefalopatią TDP-43 związaną z wiekiem (LATE).

Przełomowe badanie
Zespół badaczy z Uniwersytetu w Barcelonie i Instytutu Badań Biomedycznych w Bellvitge (IDIBELL) w Hiszpanii, wraz z Uniwersytetem Ludwika-Maksymiliana w Monachium w Niemczech, pod kierownictwem Wiktora Arribasa i Eloya Montañeza, wykorzystał genetycznie zmodyfikowane myszy pozbawione TDP-43 w komórkach śródbłonka, czyli komórkach tworzących ściany naczyń krwionośnych.

Znaczące odkrycia w siatkówce
W modelu rozwijającej się siatkówki myszy badanie wykazało, że myszy te cierpiały na szereg znaczących defektów w naczyniach krwionośnych siatkówki, w tym:

Hipowaskularyzacja: Znaczne zmniejszenie gęstości naczyń krwionośnych w siatkówce, uniemożliwiające dostarczanie niezbędnej krwi i tlenu do tkanki.
Upośledzenie tworzenia nowych naczyń krwionośnych: Trudności w tworzeniu nowych sieci naczyniowych, spowodowane zmniejszoną proliferacją i migracją komórek śródbłonka, procesami niezbędnymi do wzrostu i utrzymania tkanki siatkówki.

Znaczące odkrycia w mózgu i ośrodkowym układzie nerwowym
W dojrzałych naczyniach krwionośnych mózgu i rdzenia kręgowego utrata TDP-43 doprowadziła do dodatkowych defektów:

Wielokrotne krwotoki: Myszy rozwinęły liczne krwotoki w mózgu i rdzeniu kręgowym.
Zwiększona przepuszczalność bariery krew-mózg: Uszkodzenie bariery krew-mózg, umożliwiające przedostawanie się niepożądanych komórek i cząsteczek do mózgu, co może prowadzić do stanu zapalnego i uszkodzenia nerwów.
Zwyrodnienie naczyń krwionośnych: Upośledzenie stabilności i funkcji naczyń krwionośnych, powodujące zmniejszenie przepływu krwi i tlenu.

Dalekosiężne konsekwencje
Stwierdzono, że te defekty naczyniowe są ściśle powiązane z reakcją zapalną w ośrodkowym układzie nerwowym.
Komórki mikrogleju i astrocyty, komórki układu odpornościowego mózgu, zostały nadmiernie aktywowane, co może prowadzić do niszczenia neuronów i upośledzenia funkcji poznawczych.

Nowatorski mechanizm działania
Naukowcy zbadali mechanizm molekularny, za pomocą którego TDP-43 wpływa na funkcję naczyń krwionośnych.
Odkryli, że niedobór TDP-43 upośledził strukturę i wytrzymałość macierzy zewnątrzkomórkowej, a zwłaszcza sieci fibronektyny otaczającej i wspierającej kiełkujące naczynia krwionośne.
Ponadto stwierdzono, że niedobór TDP-43 zmniejszył sygnalizację szlaku β-kateniny w komórkach śródbłonka, szlaku zaangażowanego w regulację wzrostu i rozwoju naczyń krwionośnych.

Związek z DNA
Oprócz swoich funkcji w ekspresji genów i plastyczności neuronalnej, w oddzielnych badaniach stwierdzono również, że TDP-43 jest powiązany z regulacją stabilności genomu.
Badania te (np. Mitra i współpracownicy, PNAS 2019) wykazały, że TDP-43 wiąże się z DNA i uczestniczy w naprawie uszkodzeń DNA, czego nie badano w obecnym badaniu naczyń krwionośnych.
Upośledzenie tych funkcji może przyczyniać się do rozwoju chorób neurodegeneracyjnych.

Przyszłe implikacje i nowa nadzieja
Wyniki tego przełomowego badania podkreślają znaczenie TDP-43 dla zdrowia naczyń krwionośnych w układzie nerwowym.
Upośledzenie TDP-43 może prowadzić do przyspieszonego starzenia, pogorszenia funkcji poznawczych i chorób neurodegeneracyjnych.

Dodatkowe funkcje TDP-43:

Regulacja procesów w jądrze: Badania wykazały, że TDP-43 uczestniczy w regulacji wielu procesów w jądrze komórkowym, w tym:
- Przetwarzanie RNA
- Eksport RNA z jądra
- Translacja RNA na białko
Regulacja składania RNA: Stwierdzono, że TDP-43 reguluje składanie informacyjnego RNA (mRNA), proces kluczowy dla określenia, które białka zostaną przetłumaczone z mRNA.
Wpływ na aktywność genów: Badania wykazały, że TDP-43 może wpływać na aktywność genów poprzez wiązanie się z regionami regulatorowymi w genomie.

Implikacje badawcze:
Wyniki tego przełomowego badania otwierają drzwi do nowego świata badań i rozwoju w dziedzinie leczenia chorób neurodegeneracyjnych. Wielu naukowców na całym świecie kontynuuje badanie funkcji TDP-43 i roli naczyń krwionośnych w rozwoju tych chorób. Przewidujemy, że w nadchodzących latach nastąpi znaczący postęp w opracowywaniu nowych i skuteczniejszych terapii:

Opracowywanie leków: Opracowanie leków ukierunkowanych na TDP-43 może prowadzić do poprawy funkcji naczyń krwionośnych w układzie nerwowym, zapobiegania rozwojowi chorób neurodegeneracyjnych, a nawet poprawy stanu pacjentów już cierpiących na te choroby.
Terapia genowa: Podejścia terapii genowej mogą naprawić defekt genetyczny powodujący niedobór TDP-43 lub zastąpić uszkodzone białko.
Terapie ukierunkowane na układ odpornościowy: Terapie te mogą koncentrować się na zmniejszaniu stanu zapalnego w mózgu, który przyczynia się do niszczenia neuronów.

Referencje:
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38300714/