بروتين TDP-43، المعروف أيضًا باسم بروتين ربط الحمض النووي TAR 43، معروف بشكل أساسي بأدواره الهامة في التعبير الجيني والمرونة العصبية في الدماغ.
في السنوات الأخيرة، كشفت العديد من الدراسات عن علاقة وثيقة بين TDP-43 ومجموعة من الأمراض التنكسية العصبية، بما في ذلك التصلب الجانبي الضموري (ALS)، والتنكس الجبهي الصدغي (FTLD)، واعتلال الدماغ المرتبط بـ TDP-43 في سن متأخرة (LATE).

بحث رائد
استخدم فريق من الباحثين من جامعة برشلونة ومعهد البحوث الطبية الحيوية في بيلفيتجي (IDIBELL) في إسبانيا، إلى جانب جامعة لودفيغ ماكسيميليان في ميونيخ بألمانيا، بقيادة فيكتور أريباس وإلوي مونتانيز، فئرانًا معدلة وراثيًا تفتقر إلى TDP-43 في الخلايا البطانية، وهي الخلايا التي تشكل جدران الأوعية الدموية.

اكتشافات هامة في شبكية العين
في نموذج لشبكية عين فأر نامية، كشف البحث أن هذه الفئران عانت من مجموعة من العيوب الكبيرة في الأوعية الدموية للشبكية، بما في ذلك:

نقص الأوعية الدموية: انخفاض كبير في كثافة الأوعية الدموية في الشبكية، مما يمنع إمداد الأنسجة بالدم والأكسجين الأساسيين.
ضعف في تكوين أوعية دموية جديدة: صعوبة في إنشاء شبكات أوعية دموية جديدة، بسبب انخفاض تكاثر وهجرة الخلايا البطانية، وهي عمليات حيوية لنمو وصيانة أنسجة الشبكية.

اكتشافات هامة في الدماغ والجهاز العصبي المركزي
في الأوعية الدموية الناضجة للدماغ والحبل الشوكي، أدى فقدان TDP-43 إلى عيوب إضافية:

نزيف متعدد: طورت الفئران نزيفًا متعددًا في الدماغ والحبل الشوكي.
زيادة نفاذية الحاجز الدموي الدماغي: تلف في الحاجز الدموي الدماغي، مما يسمح بدخول خلايا وجزيئات غير مرغوب فيها إلى الدماغ، مما قد يسبب التهابًا وتلفًا عصبيًا.
ضمور الأوعية الدموية: تلف في استقرار ووظيفة الأوعية الدموية، مما يسبب انخفاضًا في تدفق الدم والأكسجين.

آثار بعيدة المدى
وُجد أن هذه العيوب في الأوعية الدموية مرتبطة ارتباطًا وثيقًا باستجابة التهابية في الجهاز العصبي المركزي.
تم تنشيط الخلايا الدبقية الصغيرة والخلايا النجمية، وهي خلايا الجهاز المناعي في الدماغ، بشكل مفرط، مما قد يؤدي إلى تدمير الخلايا العصبية وضعف الإدراك.

آلية عمل مبتكرة
بحث الباحثون في الآلية الجزيئية التي يؤثر من خلالها TDP-43 على وظيفة الأوعية الدموية.
اكتشفوا أن نقص TDP-43 أضعف بنية وقوة المصفوفة خارج الخلية، وخاصة شبكة الفبرونيكتين المحيطة بالأوعية الدموية الناشئة والداعمة لها.
بالإضافة إلى ذلك، وُجد أن نقص TDP-43 قلل من إشارات مسار β-catenin في الخلايا البطانية، وهو مسار يشارك في تنظيم نمو وتطور الأوعية الدموية.

الارتباط بالحمض النووي
بالإضافة إلى أدواره في التعبير الجيني والمرونة العصبية، وُجد في دراسات منفصلة أن TDP-43 مرتبط أيضًا بتنظيم استقرار الجينوم.
أظهرت هذه الدراسات (على سبيل المثال Mitra وزملاؤه، PNAS 2019) أن TDP-43 يرتبط بالحمض النووي ويشارك في إصلاح تلف الحمض النووي، ولم يتم فحصها في الدراسة الحالية للأوعية الدموية.
قد يساهم الضرر الذي يلحق بهذه الوظائف في تطور الأمراض التنكسية العصبية.

آثار مستقبلية وأمل جديد
تسلط نتائج هذا البحث الرائد الضوء على أهمية TDP-43 لصحة الأوعية الدموية في الجهاز العصبي.
قد يؤدي تلف TDP-43 إلى تسارع الشيخوخة، والتدهور المعرفي، والأمراض التنكسية العصبية.

أدوار إضافية لـ TDP-43:

تنظيم العمليات في النواة: وجدت الدراسات أن TDP-43 يشارك في تنظيم العديد من العمليات في نواة الخلية، بما في ذلك:
- معالجة الحمض النووي الريبي
- تصدير الحمض النووي الريبي من النواة
- ترجمة الحمض النووي الريبي إلى بروتين
تنظيم قص الحمض النووي الريبي: وُجد أن TDP-43 ينظم قص الحمض النووي الريبي الرسول (mRNA)، وهي عملية حاسمة لتحديد البروتينات التي ستُترجم من mRNA.
التأثير على نشاط الجينات: أظهرت الدراسات أن TDP-43 يمكن أن يؤثر على نشاط الجينات عن طريق الارتباط بمناطق تنظيمية في الجينوم.

آثار بحثية:
تفتح نتائج هذا البحث الرائد نافذة على عالم جديد من البحث والتطوير في مجال علاج الأمراض التنكسية العصبية. يواصل العديد من الباحثين حول العالم دراسة أدوار TDP-43 ودور الأوعية الدموية في تطور هذه الأمراض. نتوقع أن نشهد في السنوات القادمة تقدمًا كبيرًا في تطوير علاجات جديدة وأكثر فعالية:

تطوير الأدوية: قد يؤدي تطوير أدوية تستهدف TDP-43 إلى تحسين وظيفة الأوعية الدموية في الجهاز العصبي، ومنع تطور الأمراض التنكسية العصبية، وحتى تحسين حالة المرضى الذين يعانون بالفعل من هذه الأمراض.
العلاج الجيني: قد تعمل أساليب العلاج الجيني على إصلاح الخلل الجيني المسبب لنقص TDP-43 أو استبدال البروتين التالف.
العلاجات التي تستهدف الجهاز المناعي: قد تركز هذه العلاجات على تقليل الالتهاب في الدماغ، الذي يساهم في تدمير الخلايا العصبية.

المراجع:
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38300714/