Белок TDP-43, также известный как TAR DNA-binding protein 43, известен прежде всего своей важной ролью в экспрессии генов и нейропластичности в мозге.
В последние годы многочисленные исследования выявили тесную связь между TDP-43 и различными нейродегенеративными заболеваниями, включая боковой амиотрофический склероз (БАС), лобно-височную дегенерацию (ЛВД) и позднюю TDP-43-энцефалопатию, связанную с возрастом (LATE).

Прорывное исследование
Группа исследователей из Барселонского университета и Института биомедицинских исследований Беллвитжа (IDIBELL) в Испании, совместно с Университетом Людвига-Максимилиана в Мюнхене, Германия, под руководством Виктора Арибаса и Элоя Монтаньеса, использовала генетически модифицированных мышей без TDP-43 в эндотелиальных клетках, которые образуют стенки кровеносных сосудов.

Значительные открытия в сетчатке
На модели развивающейся сетчатки мыши исследование показало, что у этих мышей наблюдался ряд серьезных дефектов кровеносных сосудов сетчатки, включая:

Гиповаскуляризация: Значительное снижение плотности кровеносных сосудов в сетчатке, препятствующее доставке жизненно важной крови и кислорода к ткани.
Нарушение ангиогенеза: Трудности в формировании новых сосудистых сетей из-за снижения пролиферации и миграции эндотелиальных клеток, процессов, необходимых для роста и поддержания ткани сетчатки.

Значительные открытия в мозге и центральной нервной системе
В зрелых кровеносных сосудах головного и спинного мозга потеря TDP-43 привела к дополнительным дефектам:

Множественные кровоизлияния: У мышей развились множественные кровоизлияния в головном и спинном мозге.
Повышенная проницаемость гематоэнцефалического барьера: Нарушение гематоэнцефалического барьера, позволяющее нежелательным клеткам и молекулам проникать в мозг, что может вызвать воспаление и повреждение нервов.
Дегенерация сосудов: Нарушение стабильности и функции кровеносных сосудов, приводящее к снижению кровотока и доставки кислорода.

Далеко идущие последствия
Эти дефекты кровеносных сосудов были тесно связаны с воспалительной реакцией в центральной нервной системе.
Микроглия и астроциты, иммунные клетки мозга, были чрезмерно активированы, что может привести к разрушению нервных клеток и когнитивным нарушениям.

Новый механизм действия
Исследователи изучили молекулярный механизм, с помощью которого TDP-43 влияет на функцию кровеносных сосудов.
Они обнаружили, что дефицит TDP-43 нарушает структуру и прочность внеклеточного матрикса, особенно сети фибронектина, окружающей и поддерживающей прорастающие кровеносные сосуды.
Кроме того, было обнаружено, что дефицит TDP-43 снижает сигнализацию пути β-катенина в эндотелиальных клетках, пути, участвующего в регуляции роста и развития кровеносных сосудов.

Связь с ДНК
В дополнение к своей роли в экспрессии генов и нейропластичности, в отдельных исследованиях TDP-43 также был связан с регуляцией стабильности генома.
Эти исследования (например, Mitra и соавт., PNAS 2019) показали, что TDP-43 связывается с ДНК и участвует в репарации повреждений ДНК, и не рассматривались в текущем исследовании сосудов.
Нарушение этих функций может способствовать развитию нейродегенеративных заболеваний.

Будущие последствия и новая надежда
Результаты этого новаторского исследования подчеркивают важность TDP-43 для здоровья кровеносных сосудов в нервной системе.
Нарушение TDP-43 может привести к ускоренному старению, снижению когнитивных функций и нейродегенеративным заболеваниям.

Дополнительные роли TDP-43:

Регуляция процессов в ядре: Исследования показали, что TDP-43 участвует в регуляции многих процессов в ядре клетки, включая:
- Процессинг РНК
- Экспорт РНК из ядра
- Трансляцию РНК в белок
Регуляция сплайсинга РНК: TDP-43, как было обнаружено, регулирует сплайсинг матричной РНК (мРНК), процесс, имеющий решающее значение для определения того, какие белки будут транслироваться из мРНК.
Влияние на активность генов: Исследования показали, что TDP-43 может влиять на активность генов, связываясь с регуляторными областями генома.

Исследовательские последствия:
Результаты этого новаторского исследования открывают окно в новый мир исследований и разработок в области лечения нейродегенеративных заболеваний. Многие исследователи по всему миру продолжают изучать роли TDP-43 и роль кровеносных сосудов в развитии этих заболеваний. Мы ожидаем, что в ближайшие годы мы увидим значительный прогресс в разработке новых и более эффективных методов лечения:

Разработка лекарств: Разработка лекарств, нацеленных на TDP-43, может привести к улучшению функции кровеносных сосудов в нервной системе, предотвращению развития нейродегенеративных заболеваний и даже улучшению состояния пациентов, уже страдающих от этих заболеваний.
Генная терапия: Подходы генной терапии могут исправить генетический дефект, вызывающий дефицит TDP-43, или заменить дефектный белок.
Терапия, нацеленная на иммунную систему: Эти методы лечения могут быть направлены на уменьшение воспаления в мозге, которое способствует разрушению нервных клеток.

Ссылки:
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38300714/