TDP-43 단백질(TAR DNA-binding protein 43)은 주로 뇌에서 유전자 발현과 신경 가소성에 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있습니다.
최근 몇 년간 많은 연구에서 TDP-43과 근위축성 측삭 경화증(ALS), 전두측두엽 변성(FTLD), 후기 발병 연령 관련 TDP-43 뇌병증(LATE)을 포함한 다양한 신경 퇴행성 질환 사이의 밀접한 연관성이 밝혀졌습니다.

획기적인 연구
스페인 바르셀로나 대학교와 벨비트게 생의학 연구소(IDIBELL), 독일 뮌헨 루트비히 막시밀리안 대학교의 연구진이 빅토르 아리바스와 엘로이 몬타네즈의 주도로 혈관벽을 구성하는 세포인 내피 세포에서 TDP-43이 없는 유전자 변형 마우스를 사용했습니다.

망막에서의 중요한 발견
발달 중인 생쥐 망막 모델에서, 이 연구는 이러한 생쥐들이 망막 혈관에 다양한 심각한 결함을 겪는다는 것을 발견했습니다. 여기에는 다음이 포함됩니다:

혈관 감소증: 망막 혈관 밀도의 현저한 감소로, 조직에 필수적인 혈액과 산소 공급을 차단합니다.
신생 혈관 발아 손상: 내피 세포의 증식 및 이동 감소로 인해 새로운 혈관 네트워크를 형성하는 데 어려움이 있으며, 이는 망막 조직의 성장과 유지에 필수적입니다.

뇌 및 중추 신경계에서의 중요한 발견
뇌와 척수의 성숙한 혈관에서 TDP-43의 손실은 추가적인 결함을 초래했습니다:

다발성 출혈: 생쥐는 뇌와 척수에 여러 출혈이 발생했습니다.
혈액-뇌 장벽 투과성 증가: 혈액-뇌 장벽이 손상되어 원치 않는 세포와 분자가 뇌로 침투하여 염증과 신경 손상을 유발할 수 있습니다.
혈관 변성: 혈관 안정성과 기능이 손상되어 혈류와 산소 공급이 감소합니다.

광범위한 영향
이러한 혈관 결함은 중추 신경계의 염증 반응과 밀접하게 연관되어 있는 것으로 밝혀졌습니다.
뇌의 면역 세포인 미세아교세포와 성상세포가 과도하게 활성화되어 신경 세포 파괴와 인지 장애를 유발할 수 있습니다.

혁신적인 작용 메커니즘
연구자들은 TDP-43이 혈관 기능에 영향을 미치는 분자 메커니즘을 조사했습니다.
그들은 TDP-43 결핍이 세포외 기질, 특히 발아 혈관을 둘러싸고 지지하는 피브로넥틴 네트워크의 구조와 강도를 손상시킨다는 것을 발견했습니다.
또한 TDP-43 결핍이 혈관 성장과 발달을 조절하는 경로인 내피 세포의 β-카테닌 신호 전달을 감소시키는 것으로 나타났습니다.

DNA와의 연관성
유전자 발현과 신경 가소성에서의 역할 외에도, TDP-43은 별도의 연구에서 게놈 안정성 조절과도 관련이 있는 것으로 밝혀졌습니다.
이러한 연구(예: Mitra 외, PNAS 2019)는 TDP-43이 DNA에 결합하고 DNA 손상 복구에 관여한다는 것을 보여주었으며, 이는 현재 혈관 연구에서 조사되지 않았습니다.
이러한 기능의 손상은 신경 퇴행성 질환의 발병에 기여할 수 있습니다.

미래의 영향과 새로운 희망
이 획기적인 연구 결과는 신경계 혈관 건강에 대한 TDP-43의 중요성을 강조합니다.
TDP-43 손상은 가속화된 노화, 인지 저하 및 신경 퇴행성 질환으로 이어질 수 있습니다.

TDP-43의 추가 역할:

핵 내 과정 조절: 연구에 따르면 TDP-43은 세포 핵 내의 여러 과정 조절에 관여합니다. 여기에는 다음이 포함됩니다:
- RNA 가공
- 핵에서 RNA 수출
- RNA에서 단백질로의 번역
RNA 스플라이싱 조절: TDP-43은 메신저 RNA(mRNA)의 스플라이싱을 조절하는 것으로 밝혀졌으며, 이는 mRNA에서 어떤 단백질이 번역될지 결정하는 중요한 과정입니다.
유전자 활동에 미치는 영향: 연구에 따르면 TDP-43은 게놈의 조절 영역에 결합하여 유전자 활동에 영향을 미칠 수 있습니다.

연구적 영향:
이 획기적인 연구 결과는 신경 퇴행성 질환 치료 분야의 연구 및 개발에 새로운 지평을 열었습니다. 전 세계 많은 연구자들이 TDP-43의 역할과 이러한 질병 발병에서 혈관의 역할을 계속 연구하고 있습니다. 우리는 앞으로 몇 년 안에 새롭고 더 효과적인 치료법 개발에 상당한 진전이 있을 것으로 예상합니다:

약물 개발: TDP-43을 표적으로 하는 약물 개발은 신경계 혈관 기능을 개선하고, 신경 퇴행성 질환의 발병을 예방하며, 이미 이러한 질환을 앓고 있는 환자의 상태를 개선할 수 있습니다.
유전자 치료: 유전자 치료 접근법은 TDP-43 결핍을 유발하는 유전적 결함을 교정하거나 결함이 있는 단백질을 대체할 수 있습니다.
면역 체계 표적 치료: 이러한 치료법은 신경 세포 파괴에 기여하는 뇌 염증을 줄이는 데 초점을 맞출 수 있습니다.

참고문헌:
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38300714/