A proteína TDP-43, também conhecida como proteína de ligação ao DNA TAR 43, é conhecida principalmente por seus papéis importantes na expressão gênica e na plasticidade neural no cérebro.
Nos últimos anos, muitas pesquisas revelaram uma forte ligação entre TDP-43 e uma variedade de doenças neurodegenerativas, incluindo esclerose lateral amiotrófica (ELA), degeneração frontotemporal (DFT) e encefalopatia TDP-43 associada à idade tardia (LATE).

Estudo inovador
Uma equipe de pesquisadores da Universidade de Barcelona e do Instituto de Pesquisa Biomédica de Bellvitge (IDIBELL) na Espanha, juntamente com a Universidade Ludwig-Maximilian de Munique, na Alemanha, liderada por Victor Arribas e Eloi Montanez, usou camundongos geneticamente modificados sem TDP-43 nas células endoteliais, as células que compõem as paredes dos vasos sanguíneos.

Descobertas significativas na retina
Em um modelo de retina de camundongo em desenvolvimento, o estudo descobriu que esses camundongos sofriam de uma variedade de defeitos significativos nos vasos sanguíneos da retina, incluindo:

Hipovascularização: Diminuição significativa na densidade dos vasos sanguíneos da retina, impedindo o fornecimento de sangue e oxigênio essenciais ao tecido.
Comprometimento da brotação de novos vasos sanguíneos: Dificuldade na formação de novas redes de vasos sanguíneos, devido à diminuição da proliferação e migração de células endoteliais, processos essenciais para o crescimento e manutenção do tecido retiniano.

Descobertas significativas no cérebro e no sistema nervoso central
Nos vasos sanguíneos maduros do cérebro e da medula espinhal, a perda de TDP-43 levou a defeitos adicionais:

Múltiplas hemorragias: Os camundongos desenvolveram múltiplas hemorragias no cérebro e na medula espinhal.
Aumento da permeabilidade da barreira hematoencefálica: Comprometimento da barreira hematoencefálica, permitindo a entrada de células e moléculas indesejadas no cérebro, o que pode causar inflamação e danos neurais.
Degeneração vascular: Comprometimento da estabilidade e função dos vasos sanguíneos, causando diminuição do fluxo sanguíneo e de oxigênio.

Implicações de longo alcance
Esses defeitos nos vasos sanguíneos foram encontrados intimamente ligados a uma resposta inflamatória no sistema nervoso central.
Células da micróglia e astrócitos, as células do sistema imunológico do cérebro, foram hiperativadas, o que pode levar à destruição de neurônios e comprometimento cognitivo.

Mecanismo de ação inovador
Os pesquisadores investigaram o mecanismo molecular pelo qual TDP-43 afeta a função dos vasos sanguíneos.
Eles descobriram que a deficiência de TDP-43 prejudicou a estrutura e a resistência da matriz extracelular, especialmente a rede de fibronectina que envolve e suporta os vasos sanguíneos em brotamento.
Além disso, descobriu-se que a deficiência de TDP-43 reduziu a sinalização da via β-catenina nas células endoteliais, uma via envolvida na regulação do crescimento e desenvolvimento dos vasos sanguíneos.

A conexão com o DNA
Além de seus papéis na expressão gênica e na plasticidade neural, TDP-43 também foi encontrado em estudos separados como relacionado à regulação da estabilidade do genoma.
Esses estudos (por exemplo, Mitra e colaboradores, PNAS 2019) mostraram que TDP-43 se liga ao DNA e está envolvido no reparo de danos ao DNA, e não foram examinados no presente estudo sobre vasos sanguíneos.
O comprometimento dessas funções pode contribuir para o desenvolvimento de doenças neurodegenerativas.

Implicações futuras e nova esperança
As descobertas deste estudo inovador destacam a importância de TDP-43 para a saúde dos vasos sanguíneos no sistema nervoso.
O comprometimento de TDP-43 pode levar ao envelhecimento acelerado, declínio cognitivo e doenças neurodegenerativas.

Papéis adicionais de TDP-43:

Regulação de processos no núcleo: Estudos descobriram que TDP-43 está envolvido na regulação de muitos processos no núcleo celular, incluindo:
- Processamento de RNA
- Exportação de RNA do núcleo
- Tradução de RNA em proteína
Regulação do splicing de RNA: TDP-43 foi encontrado como regulador do splicing do RNA mensageiro (mRNA), um processo crucial para determinar quais proteínas serão traduzidas a partir do mRNA.
Influência na atividade gênica: Estudos mostraram que TDP-43 pode influenciar a atividade gênica ao se ligar a regiões reguladoras no genoma.

Implicações para a pesquisa:
As descobertas deste estudo inovador abrem uma janela para um novo mundo de pesquisa e desenvolvimento no campo do tratamento de doenças neurodegenerativas. Muitos pesquisadores em todo o mundo continuam a investigar os papéis de TDP-43 e o papel dos vasos sanguíneos no desenvolvimento dessas doenças. Esperamos que nos próximos anos vejamos um progresso significativo no desenvolvimento de tratamentos novos e mais eficazes:

Desenvolvimento de medicamentos: O desenvolvimento de medicamentos direcionados a TDP-43 pode levar à melhora da função dos vasos sanguíneos no sistema nervoso, prevenindo o desenvolvimento de doenças neurodegenerativas e até melhorando a condição de pacientes que já sofrem dessas doenças.
Terapia genética: Abordagens de terapia genética podem corrigir o defeito genético que causa a deficiência de TDP-43 ou substituir a proteína defeituosa.
Tratamentos direcionados ao sistema imunológico: Esses tratamentos podem se concentrar na redução da inflamação no cérebro, que contribui para a destruição dos neurônios.

Referências:
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38300714/