TDP-43蛋白，也称为TAR DNA结合蛋白43，主要因其在基因表达和大脑神经可塑性中的重要作用而闻名。
近年来，多项研究揭示了TDP-43与多种神经退行性疾病之间的密切关联，包括肌萎缩侧索硬化症（ALS）、额颞叶变性（FTLD）和晚期TDP-43脑病（LATE）。

突破性研究
由西班牙巴塞罗那大学和贝尔维特奇生物医学研究所（IDIBELL）以及德国慕尼黑路德维希-马克西米利安大学的研究团队，在维克多·阿里巴斯和埃洛伊·蒙塔内兹的领导下，使用了在内皮细胞（构成血管壁的细胞）中缺乏TDP-43的转基因小鼠。

视网膜中的重大发现
在发育中的小鼠视网膜模型中，研究发现这些小鼠的视网膜血管出现了多种严重缺陷，包括：

血管生成不足： 视网膜血管密度显著降低，阻碍了向组织输送必需的血液和氧气。
新血管生成受损： 由于内皮细胞增殖和迁移减少（这些过程对视网膜组织的生长和维持至关重要），难以形成新的血管网络。

大脑和中枢神经系统中的重大发现
在成熟的大脑和脊髓血管中，TDP-43的缺失导致了其他缺陷：

多处出血： 小鼠在大脑和脊髓中出现了多处出血。
血脑屏障通透性增加： 血脑屏障受损，允许不需要的细胞和分子进入大脑，可能导致炎症和神经损伤。
血管退化： 血管稳定性和功能受损，导致血流和氧气供应减少。

深远影响
这些血管缺陷与中枢神经系统的炎症反应密切相关。
小胶质细胞和星形胶质细胞（大脑的免疫细胞）被过度激活，可能导致神经元破坏和认知损伤。

创新作用机制
研究人员探究了TDP-43影响血管功能的分子机制。
他们发现，TDP-43缺乏损害了细胞外基质的结构和强度，特别是围绕并支持新生血管的纤连蛋白网络。
此外，TDP-43缺乏还减少了内皮细胞中β-catenin通路的信号传导，该通路参与调节血管的生长和发育。

与DNA的关联
除了在基因表达和神经可塑性中的作用外，TDP-43在独立研究中也被发现与基因组稳定性调节有关。
这些研究（例如Mitra及其同事，PNAS 2019）表明，TDP-43与DNA结合并参与DNA损伤修复，但未在当前血管研究中得到检验。
这些功能的损害可能促进神经退行性疾病的发展。

未来影响与新希望
这项突破性研究的发现强调了TDP-43对神经系统血管健康的重要性。
TDP-43损伤可能导致加速衰老、认知下降和神经退行性疾病。

TDP-43的其他作用：