La protéine TDP-43, également connue sous le nom de TAR DNA-binding protein 43, est principalement reconnue pour ses rôles importants dans l'expression génique et la plasticité neuronale dans le cerveau.
Ces dernières années, de nombreuses études ont révélé un lien étroit entre TDP-43 et diverses maladies neurodégénératives, notamment la sclérose latérale amyotrophique (SLA), la dégénérescence frontotemporale (DFT) et l'encéphalopathie TDP-43 liée à l'âge tardif (LATE).

Une étude révolutionnaire
Une équipe de chercheurs de l'Université de Barcelone et de l'Institut de recherche biomédicale de Bellvitge (IDIBELL) en Espagne, ainsi que de l'Université Ludwig-Maximilian de Munich en Allemagne, dirigée par Victor Arribas et Eloy Montañez, a utilisé des souris génétiquement modifiées dépourvues de TDP-43 dans les cellules endothéliales, les cellules qui composent les parois des vaisseaux sanguins.

Découvertes significatives dans la rétine
Dans un modèle de rétine de souris en développement, l'étude a révélé que ces souris présentaient une variété de défauts significatifs dans les vaisseaux sanguins de la rétine, notamment :

Hypovascularisation : Une diminution significative de la densité des vaisseaux sanguins dans la rétine, empêchant l'apport de sang et d'oxygène essentiels aux tissus.
Altération de la germination de nouveaux vaisseaux sanguins : Difficulté à former de nouveaux réseaux vasculaires, due à une diminution de la prolifération et de la migration des cellules endothéliales, processus essentiels à la croissance et au maintien du tissu rétinien.

Découvertes significatives dans le cerveau et le système nerveux central
Dans les vaisseaux sanguins matures du cerveau et de la moelle épinière, la perte de TDP-43 a entraîné des défauts supplémentaires :

Hémorragies multiples : Les souris ont développé de multiples hémorragies dans le cerveau et la moelle épinière.
Perméabilité accrue de la barrière hémato-encéphalique : Altération de la barrière hémato-encéphalique, permettant la pénétration de cellules et de molécules indésirables dans le cerveau, pouvant provoquer une inflammation et des lésions nerveuses.
Dégénérescence vasculaire : Altération de la stabilité et de la fonction des vaisseaux sanguins, entraînant une diminution du flux sanguin et de l'oxygène.

Conséquences de grande portée
Ces défauts vasculaires se sont avérés étroitement liés à une réponse inflammatoire dans le système nerveux central.
Les cellules microgliales et les astrocytes, cellules du système immunitaire du cerveau, ont été hyperactivées, ce qui pourrait entraîner la destruction des cellules nerveuses et des troubles cognitifs.

Un mécanisme d'action novateur
Les chercheurs ont étudié le mécanisme moléculaire par lequel TDP-43 affecte la fonction vasculaire.
Ils ont découvert qu'une carence en TDP-43 altérait la structure et la résistance de la matrice extracellulaire, en particulier le réseau de fibronectine entourant et soutenant les vaisseaux sanguins en germination.
De plus, il a été constaté qu'une carence en TDP-43 réduisait la signalisation de la voie β-caténine dans les cellules endothéliales, une voie impliquée dans la régulation de la croissance et du développement des vaisseaux sanguins.

Le lien avec l'ADN
En plus de ses rôles dans l'expression génique et la plasticité neuronale, TDP-43 a également été associé dans des études distinctes à la régulation de la stabilité du génome.
Ces études (par exemple Mitra et ses collègues, PNAS 2019) ont montré que TDP-43 se lie à l'ADN et est impliqué dans la réparation des dommages à l'ADN, et n'ont pas été examinées dans l'étude vasculaire actuelle.
L'altération de ces fonctions pourrait contribuer au développement de maladies neurodégénératives.

Implications futures et nouvel espoir
Les résultats de cette étude révolutionnaire soulignent l'importance de TDP-43 pour la santé vasculaire du système nerveux.
L'altération de TDP-43 pourrait entraîner un vieillissement accéléré, un déclin cognitif et des maladies neurodégénératives.

Rôles supplémentaires de TDP-43 :

Régulation des processus dans le noyau : Des études ont montré que TDP-43 est impliqué dans la régulation de nombreux processus dans le noyau cellulaire, notamment :
- Traitement de l'ARN
- Exportation de l'ARN du noyau
- Traduction de l'ARN en protéine
Régulation de l'épissage de l'ARN : TDP-43 s'est avéré réguler l'épissage de l'ARN messager (ARNm), un processus crucial pour déterminer quelles protéines seront traduites à partir de l'ARNm.
Influence sur l'activité des gènes : Des études ont montré que TDP-43 peut influencer l'activité des gènes en se liant à des régions de contrôle du génome.

Implications pour la recherche :
Les résultats de cette étude révolutionnaire ouvrent une fenêtre sur un nouveau monde de recherche et de développement dans le domaine du traitement des maladies neurodégénératives. De nombreux chercheurs dans le monde continuent d'étudier les rôles de TDP-43 et le rôle des vaisseaux sanguins dans le développement de ces maladies. Nous prévoyons que dans les années à venir, nous assisterons à des progrès significatifs dans le développement de traitements nouveaux et plus efficaces :

Développement de médicaments : Le développement de médicaments ciblant TDP-43 pourrait améliorer la fonction vasculaire dans le système nerveux, prévenir le développement de maladies neurodégénératives et même améliorer l'état des patients souffrant déjà de ces maladies.
Thérapie génique : Les approches de thérapie génique pourraient corriger le défaut génétique à l'origine de la carence en TDP-43 ou remplacer la protéine défectueuse.
Traitements ciblant le système immunitaire : Ces traitements pourraient se concentrer sur la réduction de l'inflammation dans le cerveau, qui contribue à la destruction des cellules nerveuses.

Références :
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38300714/