TREM2: Gen ảnh hưởng đến nguy cơ mắc Alzheimer và sức khỏe não bộ

Trong bảng gen làm tăng nguy cơ mắc Alzheimer, một gen chiếm ưu thế: APOE ε4. Nhưng có một tác nhân thứ hai đang nhận được sự chú ý ngày càng tăng trong nghiên cứu: TREM2. Một số đột biến hiếm gặp nhất định trong gen này có thể làm tăng đáng kể nguy cơ mắc Alzheimer. Điều quan trọng cần nhấn mạnh: TREM2 chỉ là một phần nhỏ của bức tranh. Nguy cơ mắc Alzheimer được xác định bởi tổng thể nhiều gen (trước hết là APOE), cùng với các yếu tố lối sống, và không có một gen đơn lẻ nào quyết định số phận.

TREM2 là gì?

TREM2 là một thụ thể trên tế bào microglia (tế bào miễn dịch của não). Nó là "công tắc" kích hoạt chúng để nuốt chất thải tế bào, phản ứng với chấn thương và sửa chữa mô. Khi thụ thể bị hỏng, khả năng hoạt động của microglia bị suy giảm.

Tại sao điều này quan trọng đối với Alzheimer?

Alzheimer được đặc trưng bởi sự tích tụ của hai loại protein: Amyloid-β (mảng bám) và Tau (đám rối). Một trong những chức năng của microglia là thu thập và nuốt chúng. Khi TREM2 bị hỏng, khả năng này bị suy yếu và chất thải có xu hướng tích tụ.

Các đột biến liên quan đến nguy cơ

• R47H: Đột biến được xác nhận rõ nhất. Người mang đột biến này có nguy cơ mắc Alzheimer cao gấp khoảng 3 lần (~0,5% dân số). Đây là đột biến mà phần lớn nghiên cứu tập trung vào.
• R62H: Chỉ liên quan đến nguy cơ nhẹ, thấp hơn nhiều so với R47H (trong các nghiên cứu lớn, tỷ lệ chênh lệch khoảng 1,4).
• D87N: Mối liên hệ của nó với Alzheimer không nhất quán và còn gây tranh cãi. Một số nghiên cứu không tìm thấy mối liên hệ đáng kể.

Mặt tích cực: Soluble TREM2

Mức độ cao của TREM2 hòa tan (sTREM2) trong giai đoạn suy giảm nhận thức nhẹ (MCI) có liên quan trong các nghiên cứu đến sự tiến triển chậm hơn của bệnh: ít tích tụ amyloid và tau hơn và duy trì chức năng nhận thức lâu hơn. Hướng tác động này đưa ra một giả thuyết: nếu chúng ta có thể hỗ trợ hoạt động của TREM2, có lẽ chúng ta có thể ảnh hưởng đến diễn biến của bệnh. Tuy nhiên, đây vẫn là một mối liên hệ quan sát được, không phải là bằng chứng về quan hệ nhân quả.

Thuốc đang phát triển: Lời hứa và trở ngại

TREM2 là một mục tiêu điều trị đầy hứa hẹn về mặt lý thuyết, nhưng các thử nghiệm lâm sàng cho đến nay đã gặp phải những trở ngại đáng kể. Cần biết bức tranh toàn cảnh, bao gồm cả những thất bại:

• AL002 (Alector và AbbVie): Kháng thể nhằm kích hoạt TREM2. Trong thử nghiệm giai đoạn 2 có tên INVOKE-2 (kết quả tháng 11 năm 2024) thuốc không đạt được mục tiêu chính và không làm chậm sự tiến triển của Alzheimer ở bệnh nhân giai đoạn đầu, mặc dù đã quan sát thấy sự kích hoạt microglia. Việc phát triển chương trình này đã bị dừng lại sau kết quả.
• Denali / Takeda (DNL919): Kháng thể kích hoạt TREM2 với công nghệ vận chuyển qua hàng rào máu não. Việc phát triển đã bị dừng vào tháng 8 năm 2023 sau thử nghiệm giai đoạn 1, một phần do "cửa sổ điều trị hẹp" và các dấu hiệu an toàn (tác dụng huyết học có thể hồi phục ở liều cao).

Kết luận hiện tại: Các loại thuốc hàng đầu nhắm vào TREM2 không chứng minh được lợi ích lâm sàng và một số đã bị ngừng. Đây là một lĩnh vực nghiên cứu tích cực, nhưng vẫn còn xa mới có phương pháp điều trị được phê duyệt.

Xét nghiệm di truyền

Một số dịch vụ xét nghiệm di truyền (như 23andMe và MyHeritage) có thể bao gồm thông tin một phần, và các công ty giải trình tự toàn bộ như Nebula Genomics và Sequencing.com cung cấp phân tích rộng hơn. Nên tham khảo ý kiến tư vấn di truyền trước khi thực hiện xét nghiệm như vậy, cũng để hiểu rằng đột biến TREM2 chỉ là một yếu tố nguy cơ, không phải là bản án tử hình.

Nếu bạn có nguy cơ cao

Một phần đáng kể nguy cơ mất trí nhớ bị ảnh hưởng bởi các yếu tố có thể thay đổi được. Theo Ủy ban Lancet (2024), có tới khoảng 45% các trường hợp mất trí nhớ có thể được ngăn ngừa hoặc trì hoãn bằng cách giải quyết tổng thể các yếu tố nguy cơ trong suốt cuộc đời. Trong số các biện pháp dựa trên bằng chứng: chế độ ăn Địa Trung Hải, hoạt động thể chất khoảng 150 phút mỗi tuần, kích thích nhận thức, ngủ chất lượng và điều trị các yếu tố như huyết áp, tiểu đường và hút thuốc. Theo dõi thần kinh định kỳ được khuyến nghị cho những người lo lắng về nguy cơ của họ.

Kết luận

TREM2 là một điểm kiểm soát thú vị trong bệnh Alzheimer và là mục tiêu cho nghiên cứu điều trị. Giả thuyết là hỗ trợ chức năng của hệ thống miễn dịch não có thể giúp trì hoãn sự khởi phát của bệnh hoặc làm chậm sự tiến triển của nó, nhưng các thử nghiệm lâm sàng hàng đầu theo hướng này cho đến nay vẫn thất bại. Đây không phải là một công tắc bật hoặc tắt bệnh, cũng không phải là lời hứa ngăn chặn hoặc đảo ngược nó. Các công cụ được chứng minh nhất để bảo vệ não bộ, hiện tại, vẫn là lối sống lành mạnh và điều trị các yếu tố nguy cơ có thể thay đổi được.