Nel pannello dei geni che aumentano il rischio di Alzheimer, uno domina: APOE ε4. Ma c'è un secondo attore che sta ricevendo crescente attenzione nella ricerca: TREM2. Alcune rare mutazioni in esso possono aumentare significativamente il rischio di Alzheimer. È importante sottolineare: TREM2 è solo una piccola parte del quadro. Il rischio di Alzheimer è determinato da un insieme di molti geni (APOE prima di tutto), insieme a fattori legati allo stile di vita, e non esiste un singolo gene che determina il destino.
Cos'è TREM2?
TREM2 è un recettore sulla microglia (le cellule immunitarie del cervello). È l'"interruttore" che le attiva per fagocitare i rifiuti cellulari, rispondere alle lesioni e riparare i tessuti. Quando il recettore è danneggiato, la capacità della microglia di funzionare è compromessa.
Perché è importante per l'Alzheimer?
L'Alzheimer è caratterizzato dall'accumulo di due proteine: Amyloid-β (placche) e Tau (grovigli). Una delle funzioni della microglia è raccoglierli e fagocitarli. Quando TREM2 è danneggiato, questa capacità si indebolisce e i rifiuti tendono ad accumularsi.
Le mutazioni collegate al rischio
- R47H: La mutazione più consolidata. I portatori hanno un rischio aumentato di circa 3 volte di Alzheimer (~0,5% della popolazione). È la mutazione su cui si concentra la maggior parte della ricerca.
- R62H: Collegata solo a un rischio moderato, molto inferiore a R47H (in studi ampi, odds ratio intorno a 1,4).
- D87N: Il suo legame con l'Alzheimer non è coerente ed è controverso. Alcuni studi non hanno trovato un'associazione significativa.
Il lato positivo: TREM2 solubile
Livelli elevati di TREM2 solubile (sTREM2) nella fase di deterioramento cognitivo lieve (MCI) sono stati associati in studi a una progressione più lenta della malattia: minore accumulo di amiloide e tau e mantenimento più lungo della funzione cognitiva. Questa direzione dell'effetto suggerisce un'ipotesi: se riusciamo a supportare l'attività di TREM2, potremmo forse influenzare il decorso della malattia. Si tratta ancora di un'associazione osservata, non di una prova di causalità.
Farmaci in sviluppo: la promessa e gli ostacoli
TREM2 è un bersaglio terapeutico promettente in teoria, ma i tentativi clinici finora hanno incontrato ostacoli significativi. Vale la pena conoscere il quadro completo, compresi i fallimenti:
- AL002 (Alector e AbbVie): Anticorpo progettato per attivare TREM2. Nello studio di fase 2 chiamato INVOKE-2 (risultati novembre 2024) il farmaco non ha raggiunto l'obiettivo primario e non ha rallentato la progressione dell'Alzheimer in pazienti in fase precoce, nonostante sia stata osservata l'attivazione della microglia. Lo sviluppo di questo programma è stato interrotto a seguito dei risultati.
- Denali / Takeda (DNL919): Anticorpo attivatore di TREM2 con tecnologia di trasporto attraverso la barriera emato-encefalica. Lo sviluppo è stato interrotto nell'agosto 2023 dopo uno studio di fase 1, tra l'altro a causa di una "finestra terapeutica ristretta" e segnali di sicurezza (effetti ematologici reversibili a dosi elevate).
La conclusione al momento: i farmaci leader mirati a TREM2 non hanno dimostrato beneficio clinico e alcuni sono stati interrotti. Questo è un campo di ricerca attivo, ma ancora lontano da una terapia approvata.
Test genetico
Alcuni servizi di test genetico (come 23andMe e MyHeritage) possono includere informazioni parziali, e aziende di sequenziamento completo come Nebula Genomics e Sequencing.com offrono un'analisi più ampia. Si consiglia una consulenza genetica prima di tale test, anche per capire che una mutazione in TREM2 è solo un fattore di rischio, non una condanna.
Se hai un rischio aumentato
Una parte considerevole del rischio di demenza è influenzata da fattori modificabili. Secondo la Commissione Lancet (2024), fino a circa il 45% dei casi di demenza potrebbe essere prevenuto o ritardato affrontando una serie di fattori di rischio nel corso della vita. Tra le misure basate sull'evidenza: dieta mediterranea, attività fisica per circa 150 minuti a settimana, stimolazione cognitiva, sonno di qualità e trattamento di fattori come pressione sanguigna, diabete e fumo. Si raccomanda un follow-up neurologico di routine per chi è preoccupato per il proprio rischio.
La conclusione
TREM2 è un punto di controllo interessante nella malattia di Alzheimer e un bersaglio per la ricerca terapeutica. L'ipotesi è che sostenere la funzione del sistema immunitario cerebrale possa aiutare a ritardare l'insorgenza della malattia o rallentarne la progressione, ma i principali studi clinici in questa direzione finora hanno fallito. Non è un interruttore che accende o spegne la malattia, né una promessa di arresto o inversione. Gli strumenti più comprovati per proteggere il cervello rimangono, per ora, uno stile di vita sano e il trattamento dei fattori di rischio modificabili.
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