TREM2: ген, влияющий на риск болезни Альцгеймера и здоровье мозга

В панели генов, повышающих риск болезни Альцгеймера, доминирует один: APOE ε4. Но есть и второй игрок, привлекающий все больше внимания в исследованиях: TREM2. Некоторые редкие мутации в нем могут значительно увеличить риск болезни Альцгеймера. Важно подчеркнуть: TREM2 — лишь малая часть картины. Риск болезни Альцгеймера определяется совокупностью многих генов (в первую очередь APOE), наряду с факторами образа жизни, и здесь нет одного гена, решающего судьбу.

Что такое TREM2?

TREM2 — это рецептор на клетках микроглии (иммунных клетках мозга). Это «переключатель», который активирует их для поглощения клеточных отходов, реакции на повреждения и восстановления тканей. Когда рецептор поврежден, способность микроглии функционировать нарушается.

Почему это важно для болезни Альцгеймера?

Болезнь Альцгеймера характеризуется накоплением двух белков: Amyloid-β (бляшки) и Tau (клубки). Одна из функций микроглии — собирать и поглощать их. Когда TREM2 поврежден, эта способность ослабевает, и отходы склонны накапливаться.

Мутации, связанные с риском

• R47H: Наиболее обоснованная мутация. Ее носители имеют примерно в 3 раза повышенный риск болезни Альцгеймера (~0,5% населения). Именно на этой мутации сосредоточена основная часть исследований.
• R62H: Связана лишь с умеренным риском, значительно ниже, чем R47H (в крупных исследованиях отношение шансов около 1,4).
• D87N: Ее связь с болезнью Альцгеймера непостоянна и спорна. Некоторые исследования не обнаружили значимой связи.

Положительная сторона: растворимый TREM2

Высокие уровни растворимого TREM2 (sTREM2) на стадии легких когнитивных нарушений (MCI) в исследованиях были связаны с более медленным прогрессированием заболевания: меньшим накоплением амилоида и тау и более длительным сохранением когнитивных функций. Это направление эффекта предполагает гипотезу: если мы сможем поддержать активность TREM2, возможно, мы сможем повлиять на течение болезни. Пока это наблюдаемая связь, а не доказательство причинности.

Препараты в разработке: обещания и препятствия

TREM2 — многообещающая терапевтическая мишень в теории, но клинические испытания на сегодняшний день столкнулись с серьезными препятствиями. Стоит ознакомиться с полной картиной, включая неудачи:

• AL002 (Alector и AbbVie): антитело, предназначенное для активации TREM2. В испытании фазы 2 под названием INVOKE-2 (результаты ноября 2024 года) препарат не достиг основной цели и не замедлил прогрессирование болезни Альцгеймера у пациентов на ранней стадии, несмотря на наблюдаемую активацию микроглии. Разработка этой программы была прекращена после результатов.
• Denali / Takeda (DNL919): активирующее TREM2 антитело с технологией доставки через гематоэнцефалический барьер. Разработка была прекращена в августе 2023 года после испытания фазы 1, отчасти из-за «узкого терапевтического окна» и признаков безопасности (обратимые гематологические эффекты при высокой дозе).

Итог на данный момент: ведущие препараты, нацеленные на TREM2, не показали клинической пользы, и некоторые из них были прекращены. Это активная область исследований, но все еще далекая от одобренного лечения.

Генетическое тестирование

Некоторые службы генетического тестирования (например, 23andMe и MyHeritage) могут включать частичную информацию, а компании полного секвенирования, такие как Nebula Genomics и Sequencing.com, предлагают более широкий анализ. Перед таким тестированием рекомендуется генетическая консультация, в том числе чтобы понять, что мутация в TREM2 — это лишь фактор риска, а не приговор.

Если у вас повышенный риск

Значительная часть риска деменции зависит от факторов, которые можно изменить. Согласно комиссии Lancet (2024), до ~45% случаев деменции, возможно, можно предотвратить или отсрочить, воздействуя на совокупность факторов риска на протяжении жизни. Среди доказанных мер: средиземноморская диета, физическая активность около 150 минут в неделю, когнитивная стимуляция, качественный сон и лечение таких факторов, как артериальное давление, диабет и курение. Регулярное неврологическое наблюдение рекомендуется тем, кто обеспокоен своим риском.

Итог

TREM2 — интересная контрольная точка при болезни Альцгеймера и мишень для терапевтических исследований. Гипотеза заключается в том, что поддержка функции иммунной системы мозга может помочь отсрочить начало заболевания или замедлить его прогрессирование, но ведущие клинические испытания в этом направлении пока потерпели неудачу. Это не переключатель, который включает или выключает болезнь, и не обещание ее остановки или обращения вспять. Наиболее доказанные инструменты защиты мозга остаются, пока что, здоровым образом жизни и лечением модифицируемых факторов риска.