In het panel van genen die het risico op Alzheimer verhogen, is er één dominant: APOE ε4. Maar er is een tweede speler die steeds meer aandacht krijgt in het onderzoek: TREM2. Bepaalde zeldzame mutaties ervan kunnen het risico op Alzheimer aanzienlijk verhogen. Het is belangrijk om te benadrukken: TREM2 is slechts een klein deel van het plaatje. Het risico op Alzheimer wordt bepaald door een combinatie van vele genen (APOE op de eerste plaats), naast leefstijlfactoren, en er is hier geen enkel gen dat het lot bepaalt.
Wat is TREM2?
TREM2 is een receptor op microgliacellen (de immuuncellen van de hersenen). Het is de 'schakelaar' die ze activeert om cellulair afval op te slokken, te reageren op letsel en weefsel te herstellen. Wanneer de receptor beschadigd is, wordt het vermogen van microglia om te functioneren aangetast.
Waarom is dit belangrijk voor Alzheimer?
Alzheimer wordt gekenmerkt door de ophoping van twee eiwitten: Amyloid-β (plaques) en Tau (tangles). Een van de functies van microglia is om deze te verzamelen en op te slokken. Wanneer TREM2 beschadigd is, verzwakt dit vermogen en heeft het afval de neiging zich op te hopen.
De mutaties die in verband zijn gebracht met risico
- R47H: De best onderbouwde mutatie. Dragers ervan hebben een ongeveer 3 keer verhoogd risico op Alzheimer (~0,5% van de bevolking). Dit is de mutatie waar het meeste onderzoek zich op richt.
- R62H: In verband gebracht met slechts een matig risico, veel lager dan R47H (in grote onderzoeken een odds ratio rond 1,4).
- D87N: Het verband met Alzheimer is inconsistent en controversieel. Sommige onderzoeken vonden geen significant verband.
De positieve kant: Oplosbaar TREM2
Hoge niveaus van oplosbaar TREM2 (sTREM2) in het stadium van milde cognitieve stoornis (MCI) werden in onderzoeken in verband gebracht met een langzamere progressie van de ziekte: minder ophoping van amyloid en tau en een langere instandhouding van cognitief functioneren. Deze richting van het effect suggereert een hypothese: als we erin slagen de TREM2-activiteit te ondersteunen, kunnen we mogelijk het ziekteverloop beïnvloeden. Het gaat nog steeds om een waargenomen verband, niet om een bewijs van causaliteit.
Medicijnen in ontwikkeling: De belofte en de obstakels
TREM2 is in theorie een veelbelovend therapeutisch doelwit, maar de klinische pogingen tot nu toe zijn op aanzienlijke obstakels gestuit. Het is goed om het volledige plaatje te kennen, inclusief de mislukkingen:
- AL002 (Alector en AbbVie): Een antilichaam bedoeld om TREM2 te activeren. In een fase 2-onderzoek genaamd INVOKE-2 (resultaten november 2024) voldeed het medicijn niet aan het primaire eindpunt en vertraagde het de progressie van Alzheimer bij patiënten in een vroeg stadium niet, ondanks dat er activering van microglia werd waargenomen. De ontwikkeling van dit programma werd stopgezet vanwege de resultaten.
- Denali / Takeda (DNL919): Een TREM2-activerend antilichaam met een technologie voor transport door de bloed-hersenbarrière. De ontwikkeling werd stopgezet in augustus 2023 na een fase 1-onderzoek, onder andere vanwege een 'smal therapeutisch venster' en veiligheidssignalen (reversibele hematologische effecten bij de hoge dosis).
De bottom line op dit moment: De belangrijkste medicijnen die op TREM2 waren gericht, hebben geen klinisch voordeel aangetoond en sommige zijn stopgezet. Dit is een actief onderzoeksgebied, maar nog ver verwijderd van een goedgekeurde behandeling.
Genetische test
Sommige genetische testdiensten (zoals 23andMe en MyHeritage) kunnen gedeeltelijke informatie bevatten, en bedrijven voor volledige sequencing zoals Nebula Genomics en Sequencing.com bieden een bredere analyse. Genetisch advies wordt aanbevolen vóór een dergelijke test, ook om te begrijpen dat een mutatie in TREM2 slechts een risicofactor is, geen doodvonnis.
Als u een verhoogd risico heeft
Een aanzienlijk deel van het risico op dementie wordt beïnvloed door factoren die veranderd kunnen worden. Volgens de Lancet-commissie (2024) is tot ongeveer 45% van de dementiegevallen mogelijk te voorkomen of uit te stellen door het aanpakken van een reeks risicofactoren gedurende het leven. Tot de evidence-based maatregelen behoren: een mediterraan dieet, lichamelijke activiteit van ongeveer 150 minuten per week, cognitieve stimulatie, kwalitatief goede slaap en behandeling van factoren zoals bloeddruk, diabetes en roken. Routinematige neurologische follow-up wordt aanbevolen voor degenen die zich zorgen maken over hun risico.
De bottom line
TREM2 is een interessant controlepunt bij de ziekte van Alzheimer en een doelwit voor therapeutisch onderzoek. De hypothese is dat het ondersteunen van de functie van het immuunsysteem van de hersenen kan helpen bij het uitstellen van het begin van de ziekte of het vertragen van de progressie ervan, maar de belangrijkste klinische onderzoeken in deze richting zijn tot nu toe mislukt. Het is geen schakelaar die de ziekte aan- of uitzet, noch een belofte om deze te stoppen of om te keren. De meest bewezen hulpmiddelen voor de bescherming van de hersenen blijven, voorlopig, een gezonde leefstijl en behandeling van de veranderbare risicofactoren.
💬 Reacties (0)
Wees de eerste die op het artikel reageert.