Dans le tableau des gènes qui augmentent le risque de maladie d'Alzheimer, un domine : APOE ε4. Mais il y a un second acteur qui attire une attention croissante dans la recherche : TREM2. Certaines mutations rares de ce gène peuvent augmenter significativement le risque de maladie d'Alzheimer. Il est important de souligner : TREM2 n'est qu'une petite partie du tableau. Le risque de maladie d'Alzheimer est déterminé par un ensemble de nombreux gènes (APOE en premier lieu), ainsi que par des facteurs liés au mode de vie, et il n'y a pas de gène unique qui détermine le destin.
Qu'est-ce que TREM2 ?
TREM2 est un récepteur sur les cellules microgliales (cellules immunitaires du cerveau). C'est l'« interrupteur » qui les active pour engloutir les déchets cellulaires, réagir aux blessures et réparer les tissus. Lorsque le récepteur est défectueux, la capacité de la microglie à fonctionner est altérée.
Pourquoi est-ce important pour la maladie d'Alzheimer ?
La maladie d'Alzheimer se caractérise par l'accumulation de deux protéines : l'amyloïde-β (plaques) et la tau (enchevêtrements). L'un des rôles de la microglie est de les collecter et de les engloutir. Lorsque TREM2 est défectueux, cette capacité est affaiblie et les déchets ont tendance à s'accumuler.
Les mutations liées au risque
- R47H : la mutation la mieux établie. Ses porteurs présentent un risque accru d'environ 3 fois de développer la maladie d'Alzheimer (~0,5 % de la population). C'est la mutation sur laquelle se concentre l'essentiel de la recherche.
- R62H : liée à un risque modéré seulement, bien inférieur à celui de R47H (dans les grandes études, rapport de cotes autour de 1,4).
- D87N : son lien avec la maladie d'Alzheimer n'est pas cohérent et est controversé. Certaines études n'ont trouvé aucune association significative.
Le côté positif : TREM2 soluble
Des niveaux élevés de TREM2 soluble (sTREM2) au stade de trouble cognitif léger (MCI) ont été associés dans des études à une progression plus lente de la maladie : moins d'accumulation d'amyloïde et de tau et une préservation plus longue de la fonction cognitive. Cette direction d'effet suggère une hypothèse : si nous parvenons à soutenir l'activité de TREM2, nous pourrions peut-être influencer l'évolution de la maladie. Il s'agit encore d'une association observée, pas d'une preuve de causalité.
Médicaments en développement : la promesse et les obstacles
TREM2 est une cible thérapeutique prometteuse en théorie, mais les essais cliniques à ce jour ont rencontré des obstacles significatifs. Il convient de connaître le tableau complet, y compris les échecs :
- AL002 (Alector et AbbVie) : un anticorps conçu pour activer TREM2. Dans l'essai de phase 2 appelé INVOKE-2 (résultats de novembre 2024), le médicament n'a pas atteint son objectif principal et n'a pas ralenti la progression de la maladie d'Alzheimer chez les patients à un stade précoce, bien qu'une activation de la microglie ait été observée. Le développement de ce programme a été interrompu suite à ces résultats.
- Denali / Takeda (DNL919) : un anticorps activateur de TREM2 avec une technologie de transport à travers la barrière hémato-encéphalique. Le développement a été interrompu en août 2023 après un essai de phase 1, notamment en raison d'une « fenêtre thérapeutique étroite » et de signaux de sécurité (effets hématologiques réversibles à la dose élevée).
Le bilan actuel : les principaux médicaments ciblant TREM2 n'ont pas démontré de bénéfice clinique, et certains ont été interrompus. C'est un domaine de recherche actif, mais encore loin d'un traitement approuvé.
Test génétique
Certains services de tests génétiques (comme 23andMe et MyHeritage) peuvent inclure des informations partielles, et des sociétés de séquençage complet comme Nebula Genomics et Sequencing.com offrent une analyse plus large. Un conseil génétique est recommandé avant un tel test, également pour comprendre qu'une mutation de TREM2 n'est qu'un facteur de risque, pas une sentence.
Si vous avez un risque accru
Une part considérable du risque de démence est influencée par des facteurs modifiables. Selon la commission Lancet (2024), jusqu'à environ 45 % des cas de démence pourraient être évités ou retardés en traitant un ensemble de facteurs de risque tout au long de la vie. Parmi les mesures fondées sur des preuves : une alimentation méditerranéenne, une activité physique d'environ 150 minutes par semaine, une stimulation cognitive, un sommeil de qualité, et la prise en charge de facteurs tels que l'hypertension, le diabète et le tabagisme. Un suivi neurologique de routine est recommandé pour ceux qui s'inquiètent de leur risque.
Le bilan
TREM2 est un point de contrôle intéressant dans la maladie d'Alzheimer et une cible pour la recherche thérapeutique. L'hypothèse est que soutenir la fonction du système immunitaire cérébral pourrait aider à retarder l'apparition de la maladie ou à ralentir sa progression, mais les principaux essais cliniques dans cette direction ont échoué jusqu'à présent. Ce n'est pas un interrupteur qui allume ou éteint la maladie, ni une promesse de l'arrêter ou de l'inverser. Les outils les plus éprouvés pour protéger le cerveau restent, pour l'instant, un mode de vie sain et la prise en charge des facteurs de risque modifiables.
💬 Commentaires (0)
Soyez le premier à commenter l'article.