造血干细胞（HSC）是制造我们所有血细胞的工厂：红细胞、白细胞和血小板。随着年龄增长，它们的功能逐渐下降，损害免疫系统、能量水平和免疫反应。发表在《自然·通讯》上的一项由 Yuta Yamada 教授及其同事进行的新研究，指出了一个令人惊讶的罪魁祸首：MLKL，一种主要以其在“杀死”细胞中的作用而闻名的蛋白质，被发现也是干细胞老化的原因，而且以一种意想不到的方式。
MLKL 是谁，它通常做什么？
MLKL（混合谱系激酶结构域样蛋白）是执行称为坏死性凋亡过程的执行者，这是一种不同于细胞凋亡的“程序性细胞死亡”。当细胞严重受损或感染时，MLKL 被激活，移动到细胞膜并将其撕裂。这是一个防御过程，从系统中清除受损细胞。
令人惊讶的发现：MLKL 在不杀死细胞的情况下也活跃
Yamada 团队使用了带有荧光传感器的转基因小鼠，当 MLKL 被激活时会发光。他们发现了一个新现象：在血液干细胞中，MLKL 是活跃的，但不会杀死细胞。相反，它在线粒体中积累，在那里它：
- 损害线粒体膜
- 减少能量产生（糖酵解能力下降）
- 降低干细胞的自我更新能力
- 损害淋巴细胞谱系的生成，该谱系产生免疫 B 细胞和 T 细胞
激活 MLKL 的因素
该团队确定了三个主要因素，这些因素在不杀死细胞的情况下激活干细胞中的 MLKL：
- 慢性炎症（炎症衰老）：随着年龄增长而增加的促炎细胞因子水平较低
- 复制应激：干细胞分裂的高需求，导致 DNA 损伤
- 致癌应激：潜在的致癌突变开始被激活，但系统抑制了它们
与长寿的联系
在老年小鼠中，MLKL 显示出活性增加，干细胞功能显著下降。当通过基因手段去除 MLKL 时，这些小鼠保持了更年轻、功能更好的血液和免疫系统：更健康的线粒体、更少的 DNA 损伤、保留了干细胞的自我更新能力，并且淋巴细胞（B 和 T 细胞）的生成得以维持而不是衰退。需要明确的是：该研究并未检查寿命，也未报告死亡率差异，而是关注维持血液和免疫系统功能。也就是说，对于血液和免疫系统而言，MLKL 不仅仅是衰老的标志，它是导致部分衰老的原因之一。
对人类的影响是什么？
制药公司已经在开发用于炎症性疾病的 MLKL 抑制剂。如果这项研究在人类中得到证实，这些抑制剂也可能被用作长寿补充剂：
- 老年人免疫系统更强
- 正常血细胞生成持续时间更长
- 降低骨髓增生异常综合征和白血病的风险
底线
这种本应“杀死危险细胞”的蛋白质，结果却是导致与年龄相关的功能丧失的关键因素之一，即使在不杀死细胞的情况下也是如此。这是长寿研究开始理解的一个例子：衰老不是一个单一系统的巨大失败。它是许多小过程的积累，每个过程都稍微偏离了应有的运作方式。现在我们有了另一个治疗目标。
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