MLKL: A proteína que deveria matar células, mas envelhece o sistema sanguíneo

As células-tronco hematopoiéticas (HSC) são a fábrica que produz todas as nossas células sanguíneas: glóbulos vermelhos, brancos e plaquetas. Com a idade, elas funcionam cada vez pior, prejudicando o sistema imunológico, a energia e a imunidade. Um novo estudo publicado na Nature Communications pelo Prof. Yuta Yamada e seus colegas identificou o culpado surpreendente: MLKL, uma proteína conhecida principalmente por seu papel em "matar" células, revela-se também a causa do envelhecimento das células-tronco, e de uma forma inesperada.

Quem é MLKL e o que ela normalmente faz?

MLKL (Mixed Lineage Kinase domain-Like) é a executora do processo chamado necroptose, um tipo de "morte celular programada" diferente da apoptose. Quando a célula é gravemente danificada ou infectada, a MLKL é ativada, move-se para a membrana da célula e a rasga em pedaços. Este é um processo de defesa, removendo células danificadas do sistema.

A descoberta surpreendente: MLKL ativa mesmo sem matar

A equipe de Yamada usou camundongos transgênicos com um sensor fluorescente que acende quando a MLKL é ativada. Eles identificaram um novo fenômeno: nas células-tronco sanguíneas, a MLKL está ativa, mas não mata a célula. Em vez disso, ela se acumula nas mitocôndrias, onde:

• Danifica as membranas mitocondriais
• Reduz a produção de energia (glicólise deficiente)
• Diminui a capacidade de autorrenovação da célula-tronco
• Prejudica a produção de linhagens linfoides (linhagem linfoide), que produzem as células imunológicas B e T

Os fatores que ativam a MLKL

A equipe identificou três fatores principais que ativam a MLKL nas células-tronco sem matá-las:

1. Inflamação crônica (inflammaging): níveis baixos de citocinas inflamatórias que aumentam com a idade
2. Estresse replicativo: alta demanda de divisão das células-tronco, causando danos ao DNA
3. Estresse oncogênico: potenciais inícios de mutações cancerígenas que são ativadas, mas o sistema as suprime

A relação com a longevidade

Em camundongos idosos, a MLKL mostrou atividade aumentada, e a função das células-tronco se deteriorou significativamente. Quando a MLKL foi geneticamente removida, esses camundongos mantiveram um sistema sanguíneo e imunológico mais jovem e funcional: mitocôndrias mais saudáveis, menos danos ao DNA, capacidade de autorrenovação das células-tronco preservada, e produção de linfócitos (B e T) mantida em vez de declinar. É importante ser preciso: o estudo não testou a expectativa de vida nem relatou diferença na mortalidade, mas sim a manutenção da função do sistema sanguíneo e imunológico. Ou seja, para o sangue e o sistema imunológico, a MLKL não é apenas um sinal de envelhecimento, é uma das causas de parte dele.

Quais as implicações para humanos?

Empresas farmacêuticas já estão desenvolvendo inibidores de MLKL para uso em doenças inflamatórias. Se este estudo for confirmado em humanos, esses mesmos inibidores poderiam ser usados como suplementos de longevidade:

• Sistema imunológico mais forte em idosos
• Produção sanguínea normal por um período mais longo
• Redução do risco de síndromes mielodisplásicas e leucemia

A linha de fundo

A proteína cuja função é "matar células perigosas" revela-se um dos principais fatores da perda de função com a idade, mesmo sem matar. Este é um exemplo do que a pesquisa sobre longevidade está começando a entender: o envelhecimento não é uma falha de um grande sistema. É o acúmulo de pequenos processos, cada um funcionando um pouco diferente do que deveria. E agora temos mais um alvo para tratamento.