Le cellule staminali ematopoietiche (HSC) sono la fabbrica che produce tutte le cellule del nostro sangue: globuli rossi, globuli bianchi e piastrine. Con l'età funzionano sempre meno e danneggiano il sistema immunitario, l'energia e l'immunità. Un nuovo studio pubblicato su Nature Communications dal Prof. Yuta Yamada e dai suoi colleghi ha identificato il sorprendente colpevole: MLKL, una proteina nota principalmente per il suo ruolo nell'"uccidere" le cellule, risulta essere anche la causa dell'invecchiamento delle cellule staminali, e in un modo inaspettato.
Chi è MLKL e cosa fa di solito?
MLKL (Mixed Lineage Kinase domain-Like) è l'operatore del processo chiamato necroptosi, un tipo di "morte cellulare programmata" diversa dall'apoptosi. Quando la cellula è gravemente danneggiata o infetta, MLKL si attiva, si sposta sulla membrana cellulare e la fa a pezzi. È un processo protettivo, che rimuove le cellule danneggiate dal sistema.
La scoperta sorprendente: MLKL è attivo anche senza uccidere
Il team di Yamda ha utilizzato topi progettati con un sensore fluorescente che si illumina quando viene attivato MLKL. Hanno identificato un nuovo fenomeno: nelle cellule staminali del sangue, l'MLKL è attivo ma non uccide la cellula. Si accumula invece nei mitocondri, dove si trova:
- Danneggia le membrane mitocondriali
- Riduce la produzione di energia (scarsa glicolisi)
- Riduce la capacità di autorinnovamento della cellula staminale
- Danneggia la produzione di cellule linfoidi (lignaggio linfoide), che producono le cellule immunitarie B e T
I fattori che attivano MLKL
Il team ha identificato tre fattori chiave che attivano MLKL nelle cellule staminali senza ucciderle:
- Infiammazione cronica (inflammaging): bassi livelli di citochine infiammatorie che aumentano con l'età
- Stress da replicazione: elevata richiesta di divisione delle cellule staminali, che causa danni al DNA
- Stress oncogeno: potenziali iniziazioni di mutazioni cancerose che vengono attivate ma il sistema le inibisce
Rapporto con la longevità
Nei topi anziani, l'MLKL ha mostrato una maggiore attività e la funzione delle cellule staminali si è significativamente deteriorata. Quando MLKL è stato rimosso geneticamente, gli stessi topi hanno mantenuto un sistema immunitario più giovane e hanno vissuto più a lungo. Cioè, l'MLKL non è solo un segno di vecchiaia, ne è anche la causa.
Quali sono le conseguenze per gli esseri umani?
Le aziende farmaceutiche stanno già sviluppando inibitori MLKL da utilizzare nelle malattie infiammatorie. Se questa ricerca fosse confermata sugli esseri umani, gli stessi inibitori potrebbero essere utilizzati anche come integratori per la longevità:
- Il sistema immunitario è più forte negli adulti
- Produzione di sangue normale per un periodo di tempo più lungo
- Ridurre il rischio di sindromi mielodisplastiche e leucemia
Il risultato finale
La proteina la cui funzione è quella di "uccidere le cellule pericolose" risulta essere una delle principali cause di perdita di funzione con l'età, anche senza ucciderla. Questo è un esempio di ciò che la ricerca sulla longevità sta cominciando a capire: l’invecchiamento non è un grande fallimento del sistema. È un accumulo di piccoli processi, ognuno dei quali funziona in modo leggermente diverso da come dovrebbe. E ora abbiamo un altro obiettivo per il trattamento.
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