Hämatopoetische Stammzellen (HSC) sind die Fabrik, die alle unsere Blutkörperchen produziert: rote Blutkörperchen, weiße Blutkörperchen und Blutplättchen. Mit zunehmendem Alter funktionieren sie immer weniger und schädigen das Immunsystem, die Energie und die Immunität. Eine neue in Nature Communications von Prof. Yuta Yamada und seinen Kollegen veröffentlichte Studie identifizierte den überraschenden Übeltäter: MLKL, ein Protein, das hauptsächlich für seine Rolle bei der „Abtötung“ von Zellen bekannt ist, erweist sich auf unerwartete Weise auch als Ursache für die Alterung von Stammzellen.
Wer ist MLKL und was macht er normalerweise?
MLKL (Mixed Lineage Kinase domain-Like) ist der Betreiber des Prozesses namens Nekroptose, einer Art „programmiertem Zelltod“, der sich von der Apoptose unterscheidet. Wenn die Zelle schwer geschädigt oder infiziert ist, wird MLKL aktiviert, bewegt sich zur Zellmembran und zerreißt sie. Es handelt sich um einen Schutzprozess, bei dem beschädigte Zellen aus dem System entfernt werden.
Die überraschende Entdeckung: MLKL ist auch ohne zu töten aktiv
Yamdas Team verwendete Mäuse, die mit einem Fluoreszenzsensor ausgestattet waren, der aufleuchtet, wenn MLKL aktiviert wird. Sie identifizierten ein neues Phänomen: In Blutstammzellen ist MLKL aktiv, tötet die Zelle jedoch nicht ab. Stattdessen reichert es sich in den Mitochondrien an, wo es sich befindet:
- Schädigt die Mitochondrienmembranen
- Reduziert die Energieproduktion (schlechte Glykolyse)
- Reduziert die Selbsterneuerungsfähigkeit der Stammzelle
- Schädigt die Produktion von Lymphzellen (lymphoider Linie), die die Immun-B- und T-Zellen produzieren
Die Faktoren, die MLKL aktivieren
Das Team identifizierte drei Schlüsselfaktoren, die MLKL in Stammzellen aktivieren, ohne sie abzutöten:
- Chronische Entzündung (inflammaging): niedrige Werte an entzündlichen Zytokinen, die mit zunehmendem Alter ansteigen
- Replikationsstress: hoher Bedarf an Stammzellteilung, was zu DNA-Schäden führt
- Onkogener Stress: Mögliche Auslöser von Krebsmutationen, die aktiviert werden, aber vom System gehemmt werden
Zusammenhang mit der Langlebigkeit
Bei älteren Mäusen zeigte MLKL eine erhöhte Aktivität und die Stammzellfunktion verschlechterte sich deutlich. Als MLKL genetisch entfernt wurde, behielten dieselben Mäuse ein jüngeres Immunsystem und lebten länger. Das heißt, MLKL ist nicht nur ein Zeichen des Alters, es ist auch die Ursache für einiges davon.
Was sind die Folgen für den Menschen?
Pharmaunternehmen entwickeln bereits MLKL-Inhibitoren für den Einsatz bei entzündlichen Erkrankungen. Wenn sich diese Forschung beim Menschen bestätigt, könnten dieselben Inhibitoren auch als Langlebigkeitspräparate verwendet werden:
- Das Immunsystem ist bei Erwachsenen stärker
- Normale Blutproduktion über einen längeren Zeitraum
- Reduzierung des Risikos von myelodysplastischen Syndromen und Leukämie
Das Endergebnis
Das Protein, dessen Funktion darin besteht, „gefährliche Zellen abzutöten“, erweist sich als eine der Hauptursachen für den Funktionsverlust mit zunehmendem Alter, auch ohne abzutöten. Dies ist ein Beispiel dafür, was die Langlebigkeitsforschung zu verstehen beginnt: Altern ist kein einziger großer Systemausfall. Es handelt sich um eine Anhäufung kleiner Prozesse, von denen jeder ein wenig anders funktioniert, als er sollte. Und jetzt haben wir ein weiteres Behandlungsziel.
💬 תגובות (0)
היו הראשונים להגיב על המאמר.