MLKL: белок, который должен убивать клетки, но старит кровеносную систему

Гемопоэтические стволовые клетки (HSC) — это фабрика, производящая все клетки нашей крови: эритроциты, лейкоциты и тромбоциты. С возрастом они функционируют всё хуже, нанося ущерб иммунной системе, энергии и вакцинации. Новое исследование, опубликованное в Nature Communications профессором Ютой Ямадой и его коллегами, выявило неожиданного виновника: MLKL, белок, известный в первую очередь своей ролью в «убийстве» клеток, оказывается, также является причиной старения стволовых клеток, причём неожиданным образом.

Кто такой MLKL и что он обычно делает?

MLKL (Mixed Lineage Kinase domain-Like) — исполнитель процесса, называемого некроптозом, типа «запрограммированной клеточной гибели», отличного от апоптоза. Когда клетка сильно повреждена или инфицирована, MLKL активируется, перемещается к мембране клетки и разрывает её на части. Это защитный процесс, удаляющий повреждённые клетки из системы.

Неожиданное открытие: MLKL активен и без убийства

Команда Ямады использовала трансгенных мышей с флуоресцентным сенсором, который загорается при активации MLKL. Они выявили новый феномен: в стволовых клетках крови MLKL активен, но не убивает клетку. Вместо этого он накапливается в митохондриях, где он:

• Повреждает мембраны митохондрий
• Снижает производство энергии (плохой гликолиз)
• Уменьшает способность стволовой клетки к самообновлению
• Нарушает производство лимфоидных клеток (lymphoid lineage), которые создают иммунные B- и T-клетки

Факторы, активирующие MLKL

Команда выявила три ключевых фактора, активирующих MLKL в стволовых клетках без убийства:

1. Хроническое воспаление (inflammaging): низкие уровни воспалительных цитокинов, возрастающие с возрастом
2. Репликативный стресс: высокая потребность в делении стволовых клеток, вызывающая повреждения ДНК
3. Онкогенный стресс: потенциальные начала раковых мутаций, которые активируются, но система их подавляет

Связь с долголетием

У старых мышей MLKL проявлял повышенную активность, а функция стволовых клеток значительно ухудшалась. Когда MLKL был генетически удалён, эти мыши сохраняли более молодую и функциональную систему крови и иммунитета: более здоровые митохондрии, меньше повреждений ДНК, способность стволовых клеток к самообновлению сохранялась, а производство лимфоидных клеток (B и T) поддерживалось вместо угасания. Важно уточнить: исследование не проверяло продолжительность жизни и не сообщало о различиях в смертности, а лишь о сохранении функции системы крови и иммунитета. То есть, в отношении крови и иммунитета, MLKL — это не просто признак старения, а одна из причин его части.

Каковы последствия для человека?

Фармацевтические компании уже разрабатывают ингибиторы MLKL для использования при воспалительных заболеваниях. Если это исследование подтвердится на людях, те же ингибиторы могут быть использованы как добавки для долголетия:

• Более сильная иммунная система у пожилых
• Нормальное производство крови в течение более длительного времени
• Снижение риска миелодиспластических синдромов и лейкемии

Суть

Белок, функция которого — «убивать опасные клетки», оказывается одной из ключевых причин потери функции с возрастом, даже без убийства. Это пример того, что исследования долголетия начинают понимать: старение — это не отказ одной большой системы. Это накопление маленьких процессов, каждый из которых работает немного не так, как нужно. И теперь у нас есть ещё одна цель для терапии.