TDP-43 тип C: тип нейродегенерації, який починається з мовних здібностей, а не з пам'яті

Ми звикли думати про деменцію як про щось, що починається з втрати пам'яті. "Куди я поклав ключі?", "Як звати дівчинку?". Але є тип деменції, який починається інакше. Семантична деменція вражає здатність розуміти слова. Людина у 65 років раптом не знає, що таке "парасолька". Вона знає, що це те, чим користуються, але саме слово порожнє. Причина: нейродегенерація TDP-43 типу C. Нове дослідження, опубліковане в Neurology Genetics, розкриває унікальну генетику цієї хвороби.

Що таке TDP-43?

TDP-43 (TAR DNA-binding protein 43) — це нормальний білок, який міститься в кожній клітині тіла. Його функція: зв'язувати ДНК з РНК і допомагати в обробці генетичних інструкцій. Проблема: при кількох неврологічних захворюваннях TDP-43 починає накопичуватися і спричиняти пошкодження. Він утворює агрегати, які ушкоджують нейрони. TDP-43 є визначальною патологією ALS (бічний аміотрофічний склероз, приблизно в 97% випадків), приблизно половини випадків FTLD (фронтотемпоральна дегенерація) та LATE (вікова енцефалопатія), а також з'являється як супутня патологія при інших захворюваннях.

TDP-43 класифікують на чотири типи, від A до D, за структурою агрегатів:

• Тип A: пов'язаний з FTD (фронтотемпоральна деменція) та ALS
• Тип B: більшість випадків ALS, частина FTD
• Тип C: виключно семантична деменція, унікальний варіант
• Тип D: рідкісне генетичне захворювання (IBMPFD)

Дивний тип: Тип C

Протягом десятиліть тип C залишався загадкою. У той час як типи A і B зустрічаються в усіх ділянках мозку, тип C послідовно починається в передній скроневій частці (anterior temporal lobe). Це пояснює, чому його симптоми такі особливі:

• Якщо ураження зліва: втрачається здатність розуміти слова. Симптом — семантичний варіант первинної прогресуючої афазії (svPPA). Людина чує "парасолька", але не розуміє, що це. Вона знає, що це об'єкт, але категорія порожня.
• Якщо ураження справа: втрачається здатність впізнавати обличчя або предмети. Людина бачить свою дружину і не може сказати, хто вона, хоча знає, що це жінка. Або бачить собаку і знає, що це тварина, але не те, що це "собака".

Пам'ять на події зберігається. Рахунок зберігається. Але сенс зникає.

Загадка: чому саме передня скронева частка?

Тривалий час не було згоди щодо генетичної причини типу C. У той час як типи A і B чітко пов'язані з генами, такими як C9orf72, GRN та MAPT, тип C виглядав "випадковим" — без родин із чіткою спадковістю.

Це змусило дослідників думати, що цей тип не має генетичної причини, а спричинений лише факторами навколишнього середовища. Але нове дослідження змінює картину.

Відкриття: ANXA11 — це зв'язок

Академічна група дослідників під керівництвом Північно-Західного університету провела повне секвенування геному (whole genome sequencing) на 37 підтверджених або ймовірних пацієнтах з TDP-43 типу C з патологічними записами, порівняно з 290 контрольними суб'єктами. Вони виявили, що ген під назвою ANXA11 (Annexin A11) має рідкісні варіанти у деяких пацієнтів, чого не спостерігалося в типах A або B. Водночас були ідентифіковані генетичні зв'язки з FIG4 та UBQLN2, генами, які раніше пов'язували з ALS.

ANXA11 — цікавий білок: дослідження кріоелектронної мікроскопії показали, що TDP-43 та ANXA11 з'єднуються один з одним і утворюють спільні агрегати майже у всіх випадках типу C — властивість, яка відсутня в типах A або B. У нормальному стані ANXA11 та TDP-43 працюють разом у транспорті РНК до різних ділянок клітини. Це патологічне з'єднання характерне для типу C незалежно від наявності мутації, але рідкісні варіанти ANXA11 зустрічаються лише у деяких пацієнтів і можуть підвищувати схильність до цього процесу.

Це елегантне пояснення: ANXA11 не є єдиною причиною типу C, але він є специфічним компонентом, який характеризує цей тип і відсутній в інших типах.

Що це означає для пацієнтів?

Відкриття впливає на три групи людей:

1. Існуючі пацієнти з семантичною деменцією: тепер зможуть пройти генетичне тестування. Якщо виявлено мутацію ANXA11, діагноз підтверджується. Якщо ні, можливо, існує інший, ще не охарактеризований тип.
2. Члени сім'ї: якщо у пацієнта є мутація ANXA11, члени сім'ї можуть пройти тестування. Якщо вони є носіями, можна спостерігати за ними та розпочати раннє лікування, якщо воно стане доступним.
3. Розробка ліків: тепер, коли є мішень (білок ANXA11), фармацевтичні компанії можуть розробляти ліки, які його стабілізують. На сьогодні ліків від FTD взагалі немає.

Як це пов'язано з нормальним старінням?

Цікаве питання: TDP-43 накопичується у кожної літньої людини, навіть без хвороби. Патологічне накопичення TDP-43 у лімбічних структурах (гіпокамп та мигдалеподібне тіло) виявлено приблизно у 40% людей старше 80 років, навіть у тих, хто не має деменції. Цей стан називається LATE (Limbic-predominant Age-related TDP-43 Encephalopathy), і він, як випливає з назви, зосереджений у лімбічних ділянках, а не в усіх скроневих частках.

Якщо ви хочете знати, чи ваш мозок у зоні ризику:

• Аналіз CSF (спинномозкової рідини) може діагностувати патологічний TDP-43
• Сучасна МРТ може виявити атрофію в передній скроневій частці
• Адаптовані мовні тести (перевіряють семантичне розуміння) можуть виявити на ранній стадії

Механізм: чому передня скронева частка?

Дослідники зараз вивчають найцікавіше питання: чому саме ця ділянка? Можливі відповіді (гіпотези, які ще не доведені):

• Нейрони там більш чутливі: можливо, вони експресують більше ANXA11 та TDP-43
• Порушене кровопостачання: можливо, передня скронева частка, як вододільна зона, яка отримує менше кровотоку, більш схильна до пошкодження (гіпотеза)
• Унікальна роль: ця ділянка зберігає "словник значень" мозку. Можливо, це вимагає високого виробництва білків, що підвищує ризик

Як діагностують?

Якщо ви або ваш родич відчуваєте ознаки семантичної деменції:

1. Неврологічне обстеження: включає специфічні мовні тести (Boston Naming Test, Pyramids and Palm Trees)
2. МРТ: пошук атрофії в передній скроневій частці
3. ПЕТ: виявлення зниженої метаболічної активності
4. Генетичне тестування: ANXA11, GRN, MAPT
5. У рідкісних випадках: аналіз CSF

Що можна зробити?

На сьогодні немає ліків від FTD або семантичної деменції. Але є способи уповільнити:

• Мовна терапія: працюючи з логопедом, людина може сповільнити погіршення мовних здібностей
• Розумова активність: підтримка ділянки мозку через читання, розмови, головоломки
• Здоров'я судин: низький кров'яний тиск, контрольований діабет, фізична активність — подовжують початкову стадію
• Уникнення ліків, які погіршують стан: бензодіазепіни, антихолінергічні засоби
• Середземноморська дієта: з акцентом на омега-3, поліфеноли, якісні білки

Широке послання

Старіння мозку не є однорідним процесом. Кожна ділянка мозку може вийти з ладу по-різному. Відкриття ANXA11 показує, що кожен тип нейродегенерації потребує унікального підходу. Точна медицина 2030 року і далі зможе перевірити ваш специфічний ген, передбачити, де буде перше ураження, і надати вам індивідуальні втручання за роки до появи симптомів. До того часу підтримка мозку через спосіб життя залишається найпотужнішим захистом.