TDP-43 Type C : un type de neurodégénérescence qui commence par les capacités linguistiques et non par la mémoire

Nous avons l'habitude de penser à la démence comme à quelque chose qui commence par une perte de mémoire. Le « où ai-je mis les clés ? », le « quel est le nom de la fille ? ». Mais il existe un type de démence qui commence différemment. La démence sémantique affecte la capacité de compréhension des mots. Une personne de 65 ans ne sait soudainement plus ce qu'est un « parapluie ». Elle sait que c'est quelque chose que l'on utilise, mais le mot lui-même est vide. La cause : la neurodégénérescence TDP-43 type C. Une nouvelle étude publiée dans Neurology Genetics révèle la génétique unique de cette maladie.

Qu'est-ce que TDP-43 ?

TDP-43 (TAR DNA-binding protein 43) est une protéine normale présente dans chaque cellule du corps. Son rôle : lier l'ADN à l'ARN et aider au traitement des instructions génétiques. Le problème : dans plusieurs maladies neurologiques, TDP-43 commence à se disperser et à causer des dommages. Il s'accumule en agrégats qui endommagent les neurones. TDP-43 est la pathologie définissant la SLA (sclérose latérale amyotrophique, dans environ 97 % des cas), d'environ la moitié des cas de DFT (dégénérescence frontotemporale), et de LATE (encéphalopathie liée à l'âge), et il apparaît également comme pathologie concomitante dans d'autres maladies.

TDP-43 a été classé en quatre types, A à D, selon la structure des agrégats :

• Type A : lié à la DFT (démence frontotemporale) et à la SLA
• Type B : la plupart des cas de SLA, une partie de la DFT
• Type C : démence sémantique uniquement, une variante unique
• Type D : maladie génétique rare (IBMPFD)

Le type étrange : Type C

Pendant des décennies, le type C a été une énigme. Alors que les types A et B se trouvent dans toutes les régions du cerveau, le type C commence systématiquement dans le lobe temporal antérieur. Cela explique pourquoi ses symptômes sont si particuliers :

• Si lésion à gauche : perte de la capacité à comprendre les mots. Le symptôme est l'aphasie progressive primaire variante sémantique (svPPA). Une personne entend « parapluie » mais ne comprend pas ce que c'est. Elle sait que c'est un objet, mais la catégorie est vide.
• Si lésion à droite : perte de la capacité à reconnaître les visages ou les objets. Une personne voit sa femme et ne peut pas dire qui elle est, même si elle sait que c'est une femme. Ou voit un chien et sait que c'est un animal mais pas que c'est un « chien ».

La mémoire épisodique est préservée. Le calcul est préservé. Mais le sens disparaît.

L'énigme : pourquoi spécifiquement le lobe temporal antérieur ?

Pendant longtemps, il n'y avait pas de consensus sur la cause génétique du type C. Alors que les types A et B sont clairement liés à des gènes comme C9orf72, GRN et MAPT, le type C semblait « aléatoire » - sans familles avec une hérédité claire.

Cela a conduit les chercheurs à penser que ce type n'avait pas de cause génétique, mais qu'il était uniquement dû à des facteurs environnementaux. Mais la nouvelle étude change la donne.

La découverte : ANXA11 est le lien

Un groupe de chercheurs académiques dirigé par l'Université Northwestern a réalisé un séquençage complet du génome (whole genome sequencing) sur 37 patients atteints de TDP-43 type C confirmés ou probables avec documentation pathologique, par rapport à 290 témoins. Ils ont découvert qu'un gène nommé ANXA11 (Annexin A11) présente des variants rares chez certains patients, ce qui n'est pas le cas dans les types A ou B. Parallèlement, des liens génétiques avec FIG4 et UBQLN2, des gènes déjà associés à la SLA, ont également été identifiés.

ANXA11 est une protéine intéressante : des études de cryo-microscopie électronique ont montré que TDP-43 et ANXA11 s'accrochent l'un à l'autre et forment des agrégats communs dans presque tous les cas de type C - une caractéristique absente dans les types A ou B. Dans des conditions normales, ANXA11 et TDP-43 travaillent ensemble dans le transport de l'ARN vers différentes zones de la cellule. Cette adhérence pathologique est caractéristique du type C, indépendamment de la présence d'une mutation, mais des variants rares d'ANXA11 ne se trouvent que chez certains patients et peuvent augmenter la prédisposition à ce processus.

C'est une explication élégante : ANXA11 n'est pas la seule cause du type C, mais c'est un composant spécifique qui caractérise ce type et n'existe pas dans les autres types.

Qu'est-ce que cela signifie pour les patients ?

Cette découverte affecte trois groupes de personnes :

1. Patients existants atteints de démence sémantique : ils pourront désormais passer un test génétique. Si une mutation ANXA11 est trouvée, le diagnostic est confirmé. Sinon, il est possible qu'il existe un autre type encore non caractérisé.
2. Membres de la famille : si une mutation ANXA11 est présente chez un patient, les membres de la famille peuvent être testés. S'ils sont porteurs, il est possible de les suivre et de commencer un traitement précoce si des traitements efficaces existent.
3. Développement de médicaments : maintenant qu'il existe une cible (la protéine ANXA11), les sociétés pharmaceutiques peuvent développer des médicaments qui la stabilisent. Actuellement, il n'existe aucun médicament pour la DFT en général.

Quel est le lien avec le vieillissement normal ?

Question intéressante : TDP-43 s'accumule chez toute personne âgée, même sans maladie. L'accumulation pathologique de TDP-43 dans les structures limbiques (hippocampe et amygdale) a été trouvée chez environ 40 % des personnes âgées de plus de 80 ans, même chez celles sans démence. C'est une condition appelée LATE (Limbic-predominant Age-related TDP-43 Encephalopathy), et comme son nom l'indique, elle se concentre dans les zones limbiques et non dans l'ensemble des lobes temporaux.

Si vous voulez savoir si votre cerveau est à risque :

• Un test du LCR (liquide céphalo-rachidien) peut diagnostiquer un TDP-43 pathologique
• Une IRM avancée peut détecter une atrophie du lobe temporal antérieur
• Des tests de langage adaptés (évaluant la compréhension sémantique) peuvent détecter précocement

Le mécanisme : pourquoi le lobe temporal antérieur ?

Les chercheurs examinent maintenant la question la plus intéressante : pourquoi spécifiquement cette zone ? Réponses possibles (hypothèses non encore prouvées) :

• Les neurones y sont plus sensibles : il est possible qu'ils expriment davantage ANXA11 et TDP-43
• Apport sanguin altéré : il est possible que le lobe temporal antérieur, en tant que zone de jonction recevant moins de flux sanguin, soit plus exposé aux dommages (hypothèse)
• Rôle unique : cette zone stocke le « dictionnaire des significations » du cerveau. Peut-être que cela nécessite une production élevée de protéines qui la rend plus vulnérable

Comment diagnostiquer ?

Si vous ou un membre de votre famille présentez des signes de démence sémantique :

1. Examen neurologique : y compris des tests de langage spécifiques (Boston Naming Test, Pyramids and Palm Trees)
2. IRM : rechercher une atrophie du lobe temporal antérieur
3. TEP : observer une activité métabolique réduite
4. Test génétique : ANXA11, GRN, MAPT
5. Dans les cas rares : test du LCR

Que peut-on faire ?

Il n'existe actuellement aucun médicament pour la DFT ou la démence sémantique. Mais il existe des moyens de ralentir :

• Traitement orthophonique : en travaillant avec un orthophoniste, une personne peut ralentir la détérioration des capacités linguistiques
• Activité mentale : maintenir la zone cérébrale par la lecture, les conversations, les puzzles
• Santé vasculaire : tension artérielle basse, diabète contrôlé, activité physique - prolongent la phase initiale
• Éviter les médicaments qui aggravent : benzodiazépines, anticholinergiques
• Régime méditerranéen : avec un accent sur les oméga-3, les polyphénols, les protéines de qualité

Le message plus large

Le vieillissement cérébral n'est pas un processus uniforme. Chaque zone du cerveau peut échouer différemment. La découverte d'ANXA11 montre que chaque type de neurodégénérescence nécessite une approche unique. La médecine de précision de 2030 et au-delà pourra tester votre gène spécifique, prédire où se situera la première lésion, et vous proposer des interventions adaptées des années avant l'apparition des symptômes. En attendant, la protection du cerveau par le mode de vie reste le bouclier le plus puissant.