TDP-43 Type C : un type de neurodégénérescence qui commence par les capacités linguistiques et non par la mémoire

Nous avons l'habitude de penser à la démence comme à quelque chose qui commence par une perte de mémoire. Le « où ai-je mis les clés ? », le « quel est le nom de la fille ? ». Mais il existe un type de démence qui commence différemment. La démence sémantique affecte la capacité de compréhension des mots. Une personne de 65 ans ne sait soudainement plus ce qu'est un « parapluie ». Elle sait que c'est quelque chose que l'on utilise, mais le mot lui-même est vide. La cause : la neurodégénérescence TDP-43 type C. Une nouvelle étude publiée dans Neurology Genetics révèle la génétique unique de cette maladie.

Qu'est-ce que TDP-43 ?

TDP-43 (TAR DNA-binding protein 43) est une protéine normale présente dans chaque cellule du corps. Son rôle : lier l'ADN à l'ARN et aider au traitement des instructions génétiques. Le problème : dans plus de 50 maladies neurologiques différentes, TDP-43 commence à se disperser et à causer des dommages. Il s'accumule en agrégats qui endommagent les neurones.

TDP-43 a été classé en quatre types, A à D, selon la structure des agrégats :

• Type A : lié à la DFT (démence frontotemporale) et à la SLA
• Type B : la plupart des cas de SLA, une partie de la DFT
• Type C : démence sémantique uniquement, une variante unique
• Type D : maladie génétique rare (IBMPFD)

Le type étrange : Type C

Pendant des décennies, le type C était un mystère. Alors que les types A et B se trouvent dans toutes les régions du cerveau, le type C commence systématiquement dans le lobe temporal antérieur. Cela explique pourquoi ses symptômes sont si particuliers :

• Si lésion à gauche : perte de la capacité à comprendre les mots. Le symptôme est l'aphasie progressive primaire variante sémantique (svPPA). Une personne entend « parapluie » mais ne comprend pas ce que c'est. Elle sait que c'est un objet, mais la catégorie est vide.
• Si lésion à droite : perte de la capacité à reconnaître les visages ou les objets. Une personne voit sa femme et ne peut pas dire qui elle est, même si elle sait que c'est une femme. Ou voit un chien et sait que c'est un animal mais pas que c'est un « chien ».

La mémoire épisodique est préservée. Le calcul est préservé. Mais le sens disparaît.

L'énigme : pourquoi spécifiquement le lobe temporal antérieur ?

Pendant longtemps, il n'y avait pas de consensus sur la cause génétique du type C. Alors que les types A et B sont clairement liés à des gènes comme C9orf72, GRN et MAPT, le type C semblait « aléatoire » - sans familles avec une hérédité claire.

Cela a conduit les chercheurs à penser que ce type n'avait pas de cause génétique, mais qu'il était uniquement dû à des facteurs environnementaux. Mais la nouvelle étude change la donne.

La découverte : ANXA11 est le lien

L'équipe de Neurology Genetics a examiné la génétique de plus de 80 patients atteints de TDP-43 type C avec une documentation pathologique confirmée. Ils ont découvert qu'un gène appelé ANXA11 (Annexine A11) présente des variants rares chez certains patients, ce qui n'est pas le cas dans les types A ou B.

ANXA11 est une protéine intéressante : elle se lie à TDP-43 et forme des co-agrégats. Dans des conditions normales, ANXA11 et TDP-43 travaillent ensemble dans le transport de l'ARN vers différentes zones de la cellule. Lorsqu'il y a une mutation dans ANXA11, la collaboration devient pathologique - les deux commencent à se piéger ensemble dans des agrégats.

"C'est une explication élégante. ANXA11 n'est pas la seule cause du type C, mais c'est une explication spécifique qui n'existe pas dans les autres types."

Qu'est-ce que cela signifie pour les patients ?

La découverte affecte trois groupes de personnes :

1. Patients existants atteints de démence sémantique : ils pourront désormais passer un test génétique. Si une mutation ANXA11 est trouvée, le diagnostic est confirmé. Sinon, il pourrait y avoir un autre type encore non caractérisé.
2. Membres de la famille : si une mutation ANXA11 est présente chez un patient, les membres de la famille peuvent être testés. S'ils sont porteurs, ils peuvent être suivis et commencer un traitement précoce si des traitements deviennent disponibles.
3. Développement de médicaments : maintenant qu'il y a une cible (la protéine ANXA11), les sociétés pharmaceutiques peuvent développer des médicaments qui la stabilisent. Actuellement, il n'existe aucun médicament pour la DFT en général.

Quel est le lien avec le vieillissement normal ?

Question intéressante : TDP-43 s'accumule chez toute personne âgée, même sans maladie. L'accumulation fragmentaire de TDP-43 dans les lobes temporaux a été trouvée chez plus de 50 % des personnes âgées de plus de 80 ans, même chez celles sans démence. Cette condition est appelée LATE (Encéphalopathie limbique prédominante liée à l'âge par TDP-43).

Si vous voulez savoir si votre cerveau est à risque :

• Un test du LCR (liquide céphalorachidien) peut diagnostiquer le TDP-43 pathologique
• Une IRM avancée peut détecter une atrophie du lobe temporal antérieur
• Des tests de langage adaptés (testant la compréhension sémantique) peuvent détecter précocement

Le mécanisme : pourquoi le lobe temporal antérieur ?

L'équipe étudie maintenant la question la plus intéressante : pourquoi spécifiquement cette région ? Réponses possibles :

• Les neurones y sont plus sensibles : ils pourraient exprimer davantage d'ANXA11 et de TDP-43
• Apport sanguin altéré : le lobe temporal antérieur est éloigné des artères principales, reçoit moins d'oxygène
• Rôle unique : cette région stocke le « dictionnaire des significations » du cerveau. Peut-être que cela nécessite une production élevée de protéines qui le rend plus vulnérable

Comment diagnostiquer ?

Si vous ou un membre de votre famille présentez des signes de démence sémantique :

1. Examen neurologique : y compris des tests de langage spécifiques (Boston Naming Test, Pyramids and Palm Trees)
2. IRM : rechercher une atrophie du lobe temporal antérieur
3. TEP : voir une activité métabolique réduite
4. Test génétique : ANXA11, GRN, MAPT
5. Dans les cas rares : test du LCR

Que peut-on faire ?

Il n'existe actuellement aucun médicament pour la DFT ou la démence sémantique. Mais il existe des moyens de ralentir :

• Thérapie du langage : en travaillant avec un orthophoniste, une personne peut ralentir la détérioration des capacités linguistiques
• Activité mentale : maintenir la région cérébrale par la lecture, les conversations, les puzzles
• Santé vasculaire : tension artérielle basse, diabète contrôlé, activité physique - prolongent la phase initiale
• Éviter les médicaments qui aggravent : benzodiazépines, anticholinergiques
• Régime méditerranéen : avec un accent sur les oméga-3, les polyphénols, les protéines de qualité

Le message plus large

Le vieillissement cérébral n'est pas un processus uniforme. Chaque région du cerveau peut échouer différemment. La découverte d'ANXA11 montre que chaque type de neurodégénérescence nécessite une approche unique. La médecine de précision de 2030 et au-delà pourra tester votre gène spécifique, prédire où se produira la première lésion, et vous proposer des interventions adaptées des années avant l'apparition des symptômes. En attendant, la protection du cerveau par le mode de vie reste le bouclier le plus puissant.