Proteina Klotho: La proteina della longevità di cui la maggior parte di voi non ha mai sentito parlare

Nella mitologia greca, tre dee chiamate Moire governavano il destino umano. La prima, Cloto (Klotho), filava il filo della vita. La seconda ne misurava la lunghezza, la terza lo tagliava e poneva fine alla vita. Quando un team di ricercatori giapponesi scoprì nel 1997 una proteina la cui carenza faceva invecchiare i topi a velocità vertiginosa, accorciava drasticamente la loro vita e sviluppava aterosclerosi, osteoporosi e danni cognitivi, le diedero il nome della dea che filava la vita.

Da allora, la proteina Klotho è diventata uno degli argomenti più caldi nella ricerca sull'invecchiamento. Eppure, al di fuori dei laboratori, la maggior parte delle persone non ne ha mai sentito il nome. Mentre molecole come NAD, resveratrolo e GLP-1 fanno notizia, Klotho rimane nell'ombra, nonostante sia forse una delle proteine della longevità più potenti conosciute dalla scienza.

Una nuova ricerca pubblicata nel 2025 sulla rivista Molecular Therapy, guidata da un team internazionale dell'Istituto di Neuroscienze (Institut de Neurociències) dell'Università Autonoma di Barcellona (UAB) sotto la direzione del Prof. Miguel Chillón, ha riportato Klotho alla ribalta. I ricercatori hanno aumentato i livelli della proteina nei topi, prolungando la loro aspettativa di vita del 15-20%, con miglioramenti a muscoli, ossa e cervello. È tempo di conoscere questa proteina.

Cos'è la proteina Klotho?

Klotho è una proteina prodotta principalmente in due aree del corpo: nei reni e nel plesso coroideo (l'area del cervello che produce il liquido cerebrospinale). Esiste in due forme principali:

• Klotho di membrana, ancorato alla membrana cellulare e funge da co-recettore per l'ormone FGF23, che regola i livelli di fosforo nel corpo.
• Klotho solubile (soluble Klotho), che viene rilasciato nel flusso sanguigno e nel liquido cerebrospinale e agisce come un ormone sistemico che influenza molti tessuti, incluso il cervello.

La caratteristica più importante di Klotho per quanto riguarda l'invecchiamento è semplice: i suoi livelli crollano con l'età. Una persona giovane ha livelli elevati, e con gli anni la produzione diminuisce. Questa diminuzione è associata a un aumento del rischio di malattie renali, demenza, perdita muscolare e mortalità precoce.

In breve, Klotho non è una molecola qualsiasi. È una proteina la cui stessa presenza o assenza segnala quanto velocemente o lentamente il corpo invecchia.

Cosa fa Klotho: un meccanismo versatile

Il motivo per cui Klotho suscita così tanto entusiasmo è che non agisce su un singolo percorso biologico. Tocca diversi pilastri centrali dell'invecchiamento contemporaneamente.

Regolazione di fosforo e calcio

Nel suo ruolo classico, Klotho lavora insieme all'ormone FGF23 per mantenere l'equilibrio del fosforo nel corpo. Un eccesso di fosforo nel sangue è tossico, accelera la calcificazione dei vasi sanguigni ed è associato a un invecchiamento accelerato. La carenza di Klotho porta all'accumulo di fosforo e a fenomeni che ricordano un invecchiamento rapido. Questo è il motivo per cui i topi senza Klotho hanno sviluppato aterosclerosi e osteoporosi.

Protezione dallo stress ossidativo

Klotho attiva percorsi di difesa cellulare contro lo stress ossidativo, una delle cause principali del danno cellulare nell'invecchiamento. Rafforza il sistema di difesa antiossidante della cellula, incluso il percorso FOXO, noto come un percorso centrale di longevità condiviso da molti animali.

Supporto alle sinapsi e al cervello

La parte forse più entusiasmante è l'effetto sul cervello. Klotho supporta la funzione delle sinapsi, i punti di connessione tra i neuroni su cui si basano memoria e apprendimento. Rafforza i recettori del glutammato di tipo NMDA, essenziali per la plasticità neuronale e la formazione dei ricordi. Livelli più elevati di Klotho nel liquido cerebrospinale sono associati a una migliore funzione cognitiva.

Mantenimento di muscoli e ossa

Nello studio di Barcellona, i topi con Klotho aumentato hanno mostrato fibre muscolari più grandi e meno fibrosi (cicatrizzazione dei tessuti), oltre a ossa più sane. Ciò suggerisce che Klotho contribuisce al mantenimento della massa muscolare funzionale, uno dei fattori più critici per la salute in età avanzata.

Le prove attuali

Le prove del potere di Klotho si accumulano da tre direzioni: topi, primati e umani.

Studio 1: Prolungamento della vita nei topi, Università di Barcellona 2025

Nello studio principale pubblicato su Molecular Therapy, il team dell'Istituto di Neuroscienze dell'UAB ha aumentato i livelli di Klotho nei topi, tramite terapia genica con una singola dose, prolungando la loro aspettativa di vita del 15-20%. L'effetto non è stato solo nel prolungare la vita ma nel migliorarne la qualità: a un'età corrispondente a circa 70 anni umani, i topi mostravano fibre muscolari più grandi, meno fibrosi e ossa più sane. Nel cervello, i topi trattati mostravano segni aumentati di neurogenesi (creazione di nuovi neuroni) nell'area dell'ippocampo, un'area centrale per l'apprendimento e la memoria, un risultato che suggerisce un possibile beneficio cognitivo. In altre parole, non solo una vita più lunga, ma segni di anni più sani.

Studio 2: Miglioramento della memoria nei primati, Nature Aging 2023

Un lavoro separato e precedente della ricercatrice Dena Dubal dell'Università della California, San Francisco (UCSF), pubblicato sulla rivista Nature Aging nel 2023, ha mostrato qualcosa di sorprendente nelle scimmie anziane. Una singola iniezione di una dose bassa di Klotho ha migliorato la memoria spaziale di macachi reso anziani. Il fatto che una sola iniezione, e a basso dosaggio, fosse sufficiente per migliorare la funzione cognitiva in primati evolutivamente vicini a noi, ha rafforzato la convinzione che Klotho possa funzionare anche negli umani.

Studio 3: Correlazione con mortalità e cognizione negli umani

Negli umani, studi osservazionali hanno scoperto che livelli più elevati di Klotho nel sangue sono associati a una mortalità generale più bassa, a una migliore funzione cognitiva e a un'età biologica più giovane. Le persone con alti livelli di Klotho tendono a invecchiare più lentamente secondo vari indicatori biologici.

Studio 4: La variante genetica KL-VS

Qui la storia diventa personale. Circa il 20% delle persone è portatore di una variante genetica chiamata KL-VS, una forma speciale del gene Klotho. I portatori di una copia di questa variante tendono a vivere più a lungo, mostrare una migliore funzione cognitiva ed essere più protetti dalla demenza. Questa è una delle associazioni genetiche più forti conosciute tra un singolo gene e la longevità e la cognizione negli umani.

Come aumentare Klotho naturalmente?

La domanda sorge spontanea: se i livelli di Klotho sono così importanti, possiamo aumentarli da soli? Le prove sono ancora preliminari, ma ci sono direzioni promettenti.

Attività fisica

Questa è la raccomandazione più forte. L'attività fisica, in particolare quella aerobica, è stata trovata per aumentare i livelli di Klotho nel sangue. Questo è un altro esempio di come l'intervento di longevità più potente che abbiamo oggi non sia un farmaco ma il movimento.

Vitamina D e salute renale

Poiché i reni sono un produttore centrale di Klotho, mantenere la salute dei reni è essenziale per livelli normali di Klotho. La vitamina D è associata in alcuni studi all'espressione di Klotho, sebbene le prove non siano ancora conclusive.

Composti in fase di ricerca iniziale

Ci sono prove preliminari che alcuni composti possano influenzare l'espressione di Klotho, tra cui alcuni agenti antinfiammatori e regolatori di percorsi metabolici. È importante sottolineare che nessun integratore è stato dimostrato nell'uomo per aumentare Klotho in modo da prolungare la vita, e le affermazioni di marketing su questo argomento dovrebbero essere accolte con sano scetticismo.

Vedremo presto un farmaco a base di Klotho?

Qui bisogna frenare l'entusiasmo. Nonostante i risultati impressionanti, la strada da Klotho come scoperta di laboratorio a Klotho come farmaco disponibile è lunga e piena di ostacoli.

La maggior parte dei dati proviene da animali

Il prolungamento della vita del 15-20% è stato misurato nei topi, non negli umani. La storia della ricerca sull'invecchiamento è piena di interventi che hanno funzionato meravigliosamente nei topi e hanno fallito o si sono attenuati negli umani. Le correlazioni negli umani sono incoraggianti, ma la correlazione non è causalità.

Klotho è una proteina grande e difficile da somministrare come farmaco

A differenza di una molecola piccola come il resveratrolo, Klotho è una proteina grande e complessa. Le proteine grandi sono difficili da somministrare per via orale (vengono degradate nel tratto digestivo) e difficili da trasportare al cervello (attraversano a malapena la barriera emato-encefalica). Le aziende farmaceutiche stanno lavorando a soluzioni, inclusi piccoli peptidi che imitano l'attività di Klotho, ma questa è una sfida tecnica significativa.

La variante genetica è un'arma a doppio taglio

Un punto affascinante e complesso: la variante KL-VS è buona se hai una copia, ma i portatori di due copie (omozigoti) tendono invece ad avere una funzione cognitiva peggiore e un'aspettativa di vita più breve. Ciò illustra che la biologia della longevità è complessa e non lineare. Più Klotho non è necessariamente meglio, e il dosaggio e il contesto sono critici.

La terapia nell'uomo è ancora a distanza di anni

Ad oggi, non esiste una terapia con Klotho approvata per l'uomo. Studi clinici preliminari sono iniziati, ma un trattamento disponibile e sicuro è probabilmente lontano molti anni. Chiunque vi offra un'iniezione di Klotho oggi opera al di fuori di un quadro scientifico consolidato.

Cosa possiamo imparare dalla ricerca?

Nonostante la terapia farmacologica sia lontana, ci sono alcune conclusioni pratiche che possiamo applicare già ora:

1. Muovetevi. L'esercizio fisico aerobico regolare è il modo più comprovato oggi per aumentare Klotho naturalmente. È lo stesso intervento che migliora quasi tutti gli altri indicatori dell'invecchiamento.
2. Prendetevi cura dei reni. Il controllo della pressione sanguigna, dello zucchero e un'adeguata idratazione supportano la salute renale e, indirettamente, la produzione di Klotho. Se avete fattori di rischio per i reni, monitorateli con un medico.
3. Non comprate integratori di Klotho. Nessun integratore di Klotho si è dimostrato efficace nell'uomo. Risparmiate i soldi e investiteli in attività fisica e alimentazione.
4. Considerate i test genetici con cautela. Se fate un test genetico esteso, potrebbe includere informazioni sulla variante KL-VS. Ricordate che l'informazione è complessa e più copie non sono necessariamente migliori.
5. Seguite il settore. Klotho è uno degli obiettivi terapeutici più promettenti del prossimo decennio. Vale la pena rimanere aggiornati, ma senza correre verso soluzioni non provate.

La prospettiva più ampia

La storia di Klotho insegna una lezione importante sulla ricerca moderna sull'invecchiamento. Il nostro corpo contiene già meccanismi potenti che ci proteggono dall'invecchiamento, proteine come Klotho, geni come FOXO3 e APOE2, interi percorsi che rallentano l'orologio biologico. La sfida non è inventare qualcosa di completamente nuovo, ma capire e rafforzare ciò che già esiste in noi.

Klotho si unisce al gruppo dei 'geni e proteine della longevità' che dovrebbero diventare bersagli farmacologici centrali nel prossimo decennio. Ma fino a quando ciò non accadrà, la lezione più pratica rimane la stessa: l'intervento che aumenta Klotho nel modo più naturale è il movimento. Ogni volta che vi muovete, chiedete al vostro corpo di tessere ancora un po' del filo della vita.

Riferimenti:
Zeballos MA, et al. Effetti a lungo termine del trattamento con s-KL in topi wild-type: miglioramento della longevità, del benessere fisico e della resilienza neurologica. Molecular Therapy, 2025 (Laboratorio di Miguel Chillón, Institut de Neurociències, UAB). Copertura popolare: ScienceDaily, 2025.
Castner SA, Dubal DB, et al. Il fattore di longevità klotho migliora la cognizione nei primati non umani anziani. Nature Aging, 2023.