在希腊神话中，三位名为命运女神（Moirai）的女神掌控着人类的命运。第一位，克洛托（Klotho），纺织生命之线。第二位测量其长度，第三位剪断它，终结生命。1997年，当一组日本研究人员发现一种蛋白质，其缺乏会导致小鼠迅速衰老、寿命急剧缩短，并出现动脉粥样硬化、骨质疏松和认知损伤时，他们以这位纺织生命之线的女神的名字为其命名。
自那时起，Klotho蛋白已成为衰老研究中最热门的话题之一。然而，在实验室之外，大多数人从未听说过它的名字。尽管像NAD、白藜芦醇和GLP-1这样的分子备受关注，Klotho却仍处于阴影之中，尽管它可能是科学界已知的最强大的长寿蛋白之一。
2025年由巴塞罗那大学（UAB）神经科学研究所（Institut de Neurociències）发表的一项新研究，将Klotho重新推向了前沿。研究人员提高了小鼠体内的Klotho水平，将其寿命延长了15-20%，同时改善了肌肉、骨骼和大脑功能。是时候认识这种蛋白质了。
什么是Klotho蛋白？
Klotho是一种主要在身体两个区域产生的蛋白质：肾脏和脉络丛（大脑中产生脑脊液的区域）。它以两种主要形式存在：
- 膜结合型Klotho，锚定在细胞膜上，作为激素FGF23的共受体，调节体内磷水平。
- 可溶性Klotho（soluble Klotho），释放到血液和脑脊液中，作为一种全身性激素，影响包括大脑在内的多种组织。
从衰老角度来看，Klotho最重要的特征很简单：其水平随年龄增长而下降。年轻人水平较高，随着年龄增长，产量减少。这种下降与肾病、痴呆、肌肉流失和早逝风险增加相关。
简而言之，Klotho并非众多分子中的普通一员。它是一种蛋白质，其存在与否标志着身体衰老的速度快慢。
Klotho的作用：多功能机制
Klotho之所以如此令人兴奋，是因为它并非作用于单一生物通路。它同时触及衰老的几个关键支柱。
调节磷和钙
在其经典功能中，Klotho与激素FGF23协同工作，维持体内磷平衡。血液中磷过量具有毒性，会加速血管钙化，并与加速衰老相关。Klotho缺乏会导致磷积累，引发类似快速衰老的症状。这就是为什么缺乏Klotho的小鼠会出现动脉粥样硬化和骨质疏松。
抵御氧化应激
Klotho 激活细胞防御通路以对抗氧化应激，这是衰老过程中细胞损伤的主要原因之一。它增强细胞的抗氧化防御系统，包括FOXO通路，这是许多动物共有的关键长寿通路。
支持突触和大脑
或许最令人兴奋的部分是其对大脑的影响。Klotho支持突触功能，即神经元之间的连接点，这是记忆和学习的基础。它增强NMDA型谷氨酸受体，这对神经可塑性和记忆形成至关重要。脑脊液中较高的Klotho水平与更好的认知功能相关。
维持肌肉和骨骼
在巴塞罗那的研究中，Klotho水平升高的小鼠表现出更大的肌纤维和更少的纤维化（组织瘢痕形成），以及更健康的骨骼。这表明Klotho有助于维持功能性肌肉质量，这是老年健康的关键因素之一。
现有证据
关于Klotho力量的证据来自三个方向：小鼠、灵长类动物和人类。
研究1：延长小鼠寿命，巴塞罗那大学，2025年
在主要研究中，UAB神经科学研究所团队提高了小鼠的Klotho水平，将其寿命延长了15-20%。其影响不仅在于延长寿命，还在于改善生活质量：在相当于人类约70岁的年龄，小鼠表现出更大的肌纤维、更少的纤维化、更健康的骨骼和改善的认知功能。换句话说，不仅是更长的寿命，而且是更健康的岁月。
研究2：改善灵长类动物记忆，加州大学旧金山分校
加州大学旧金山分校（UCSF）研究员Dena Dubal的早期工作，在老年猴子身上展示了令人惊叹的结果。单次低剂量Klotho注射改善了老年灵长类动物的记忆。仅单次低剂量注射就足以改善与我们在进化上接近的灵长类动物的认知功能，这增强了Klotho可能也对人类有效的信念。
研究3：与人类死亡率和认知的关联
在人类中，观察性研究发现，血液中较高的Klotho水平与较低的总死亡率、更好的认知功能和更年轻的生物年龄相关。根据各种生物指标，Klotho水平高的人往往衰老得更慢。
研究4：KL-VS基因变异
这里的故事变得个人化。约20%的人携带一种名为KL-VS的基因变异，这是Klotho基因的一种特殊形式。携带一个该变异副本的人往往寿命更长，认知功能更好，并且对痴呆有更强的保护。这是已知的单个基因与人类长寿和认知之间最强的遗传关联之一。
如何自然提高Klotho水平？
一个自然的问题是：如果Klotho水平如此重要，我们能自己提高它吗？证据仍处于早期阶段，但有一些有希望的方向。
体育锻炼
这是最有力的建议。体育锻炼，尤其是有氧运动，已被发现能提高血液中的Klotho水平。这再次证明，我们目前拥有的最强大的长寿干预措施不是药物，而是运动。
维生素D和肾脏健康
由于肾脏是Klotho的主要生产者，维持肾脏健康对正常的Klotho水平至关重要。一些研究将维生素D与Klotho表达联系起来，尽管证据尚不明确。
早期研究中的化合物
有初步证据表明，某些化合物可能影响Klotho表达，包括某些抗炎物质和代谢通路调节剂。重要的是要强调，尚无任何补充剂被证明能在人类中提高Klotho水平以延长寿命，对此类营销主张应持健康的怀疑态度。
我们很快会看到Klotho药物吗？
这里需要抑制兴奋。尽管结果令人印象深刻，从实验室发现到可用药物的道路漫长且充满障碍。
大多数数据来自动物
15-20%的寿命延长是在小鼠中测量的，而非人类。衰老研究的历史充满了在小鼠中效果显著但在人类中失败或效果减弱的干预措施。人类中的关联令人鼓舞，但关联不等于因果关系。
Klotho是一种难以作为药物给药的蛋白质
与白藜芦醇这样的小分子不同，Klotho是一种大型复杂蛋白质。大型蛋白质难以口服（会在消化系统中分解），也难以输送到大脑（难以穿越血脑屏障）。制药公司正在研究解决方案，包括模拟Klotho活性的小肽，但这是一项重大的技术挑战。
基因变异是一把双刃剑
一个迷人而复杂的问题：KL-VS变异在携带一个副本时有益，但携带两个副本（纯合子）的人反而倾向于认知功能较差和寿命较短。这表明长寿生物学是复杂且非线性的。更多的Klotho不一定更好，剂量和背景至关重要。
人类治疗仍需数年
截至目前，尚无获批用于人类的Klotho疗法。早期临床试验已经开始，但可用且安全的治疗可能仍需多年。任何现在向您提供Klotho注射的人都是在既定的科学框架之外运作。
从研究中可以学到什么？
尽管药物治疗尚远，但有一些实用的结论可以立即应用：
- 动起来。定期有氧运动是目前证明能自然提高Klotho水平的最有效方法。这也是改善几乎所有其他衰老指标的干预措施。
- 保护肾脏。控制血压、血糖和充足饮水有助于肾脏健康，从而间接支持Klotho的产生。如果您有肾脏风险因素，请与医生一起监测。
- 不要购买Klotho补充剂。没有Klotho补充剂被证明对人类有效。省下钱，投资于体育锻炼和饮食。
- 谨慎考虑基因检测。如果您进行广泛的基因检测，它可能包含有关KL-VS变异的信息。请记住，信息是复杂的，更多的副本不一定更好。
- 关注该领域。Klotho是未来十年最有希望的治疗目标之一。值得保持更新，但不要急于寻求未经证实的解决方案。
更广阔的视角
Klotho的故事教给我们关于现代衰老研究的重要一课。我们的身体已经包含强大的机制来抵御衰老，例如Klotho这样的蛋白质、FOXO3和APOE2这样的基因，以及减缓生物钟的完整通路。挑战不在于发明全新的东西，而在于理解和加强我们体内已有的东西。
Klotho加入了“长寿基因和蛋白质”的行列，这些预计将在未来十年成为主要的药物靶点。但在那之前，最实用的教训仍然是：最自然地提高Klotho水平的干预措施是运动。每次你动起来，你都在请求你的身体多编织一点生命之线。
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