La proteina SIRT6 ha invertito l'orologio dell'invecchiamento epatico in topi anziani

Ogni pochi anni viene pubblicato uno studio che fa avanzare l'intero campo dell'invecchiamento, e questa volta è arrivato da Israele. Un team di ricercatori dell'Università Bar-Ilan ha pubblicato su Nature Communications una scoperta che sembra fantascienza: hanno preso topi anziani, di età equivalente a 70-80 anni negli esseri umani, e hanno riportato il loro fegato a un modello molecolare giovanile in appena un mese.

Lo strumento con cui lo hanno fatto è la proteina SIRT6, una proteina della famiglia che ha guadagnato fama mondiale grazie agli studi sulla longevità, ma SIRT6 stesso è rimasto meno noto al grande pubblico rispetto al suo più famoso fratello SIRT1. Lo studio, guidato dal Prof. Haim Cohen e dai dottorandi Ron Nagar e Zakharia Schwartz della Facoltà di Scienze della Vita e del Centro Sagol per la Longevità Sana, colloca Israele all'avanguardia di un nuovo campo: la biologia del ringiovanimento (rejuvenation biology).

Il risultato principale: l'aumento di SIRT6 in topi anziani ha invertito l'80% dei cambiamenti della cromatina legati all'età, e quando la proteina è stata aumentata dalla nascita, ha prevenuto il 95% di questi cambiamenti fin dall'inizio. In altre parole, l'invecchiamento epigenetico del fegato, considerato un processo unidirezionale, si è rivelato reversibile.

Cos'è SIRT6 e perché è chiamato proteina guardiana?

SIRT6 è uno dei sette membri della famiglia delle sirtuine (SIRT1 a SIRT7), un gruppo di proteine al centro della biologia dell'invecchiamento. Le sirtuine sono gli enzimi che David Sinclair di Harvard ha reso famosi, ma ognuna è specializzata in un ruolo diverso:

• SIRT1, il membro più famoso, è coinvolto nel metabolismo e negli effetti della restrizione calorica.
• SIRT3 agisce principalmente nei mitocondri e mantiene la produzione di energia.
• SIRT6, l'eroe di questo studio, è l'esperto nella riparazione del DNA e nella stabilità del genoma. Si trova sulla cromatina stessa e mantiene il corretto impacchettamento del DNA.

SIRT6 ha tre ruoli principali che lo rendono una vera 'proteina guardiana': riparazione delle rotture del DNA, mantenimento della stabilità del genoma (inclusa la protezione delle estremità dei cromosomi) e regolazione metabolica dei livelli di zucchero e grassi. Il problema: i livelli di SIRT6 diminuiscono con l'età, e proprio quando ne abbiamo più bisogno, diventa meno disponibile.

Il legame con la cromatina: il meccanismo sorprendente

Per capire perché la scoperta è così significativa, bisogna capire cos'è la cromatina. Il nostro DNA non fluttua libero nella cellula, è impacchettato in modo denso attorno a proteine chiamate istoni, e l'intera struttura è la cromatina. Il modo di impacchettamento determina quali geni sono attivi e quali spenti: le regioni aperte permettono la lettura dei geni, le regioni chiuse li silenziano.

Uno dei segni più profondi dell'invecchiamento è la perdita di ordine nella cromatina. Con l'età, le regioni che dovevano rimanere chiuse si aprono e le regioni che dovevano essere aperte si chiudono. Il risultato: i geni si accendono e si spengono nei posti sbagliati. Nello studio è stato scoperto che nel fegato che invecchia, le vie infiammatorie diventano iperattive, mentre i programmi metabolici che definiscono un fegato sano si indeboliscono.

Qui entra in gioco SIRT6. I ricercatori hanno scoperto che agisce direttamente su un marcatore epigenetico chiamato H3K9ac (acetilazione dell'istone), associato all'apertura anomala delle regioni della cromatina durante l'invecchiamento. SIRT6 rimuove questa acetilazione e riporta le regioni al loro stato chiuso giovanile. Non è una cancellazione di informazioni genetiche, ma una riscrittura delle istruzioni di attivazione, un ritorno del modello di espressione alla versione giovanile.

Le evidenze attuali

Studio 1: Aumento di SIRT6 dalla nascita, prevenzione del 95% dei cambiamenti

Nel gruppo di topi in cui SIRT6 è stato aumentato già dalla nascita, i ricercatori hanno scoperto che il 95% dei cambiamenti della cromatina legati all'età semplicemente non si sono verificati. Il fegato è rimasto in uno stato molecolare giovanile anche quando il topo è invecchiato cronologicamente. Questa è la prova che quando il guardiano è presente costantemente, previene il danno in partenza.

Studio 2: Aumento di SIRT6 in topi anziani, inversione dell'80% in un mese

Questa è la scoperta più drammatica. In topi già anziani, di età equivalente a 70-80 anni negli esseri umani, l'attivazione di SIRT6 ha invertito l'80% dei cambiamenti della cromatina riportandoli a un modello giovanile in appena un mese. In altre parole, anche un fegato già invecchiato ha risposto al trattamento e si è ringiovanito. Questa è la prova che l'invecchiamento epigenetico non è una condanna.

Studio 3: Il contesto a lungo termine, 30% di estensione della vita

La nuova scoperta si basa su studi precedenti dello stesso gruppo. I topi geneticamente modificati per sovraesprimere SIRT6 hanno vissuto circa il 30% in più, con una migliore funzione metabolica e un rischio ridotto di cancro. SIRT6 regola anche la produzione di idrogeno solforato (hydrogen sulfide), una molecola associata ai benefici della restrizione calorica.

Collaborazione internazionale

Lo studio è stato condotto in collaborazione con ricercatori dell'Università di Tel Aviv e del National Institute on Aging (NIA) americano, incluso il Prof. Rafael de Cabo e il suo team, tra i nomi più importanti al mondo nella ricerca sulla restrizione calorica e l'invecchiamento. Non è uno studio isolato, ma parte di una rete di ricerca globale, con Israele al centro.

Perché proprio il fegato?

La scelta del fegato non è casuale. Il fegato è l'organo metabolico centrale del corpo, elabora grassi e zuccheri, pulisce le tossine e regola i livelli di energia. Quando il fegato invecchia, l'effetto si avverte in tutto il corpo, dalla resistenza all'insulina all'infiammazione cronica.

Un altro vantaggio: il fegato è un organo eccezionalmente rigenerativo. È uno dei pochi organi in grado di rigenerarsi significativamente anche in età adulta. Se la sua stazione di rigenerazione è bloccata a causa di una cromatina invecchiata, sbloccarla può ripristinare la sua capacità rigenerativa naturale. La combinazione di importanza metabolica e capacità rigenerativa rende il fegato un modello ideale per dimostrare l'inversione dell'invecchiamento.

Dovremmo iniziare a cercare attivatori di SIRT6?

Qui è necessaria cautela. Nonostante l'entusiasmo, lo studio è lontano dall'essere tradotto in una terapia umana, e ci sono diversi avvertimenti importanti:

• Questo è uno studio solo su topi. La maggior parte degli interventi che prolungano la vita nei topi non vengono trasferiti con successo agli esseri umani. La biologia umana è più complessa e lenta.
• Il risultato è specifico per il fegato. Ciò che funziona nel fegato non funziona necessariamente allo stesso modo nel cervello, nel cuore o nei muscoli, dove la struttura della cromatina è diversa.
• L'attivazione sicura di SIRT6 negli esseri umani non è stata dimostrata. SIRT6 è coinvolto nella regolazione della crescita e nella soppressione del cancro, ma un cambiamento aggressivo della sua attività potrebbe alterare un equilibrio delicato. È necessario sapere esattamente quanto e quando.
• Non esiste ancora un farmaco approvato. L'azienda israeliana SirTLab, fondata dai ricercatori, sta sviluppando un farmaco mirato a questi meccanismi e si sta preparando per studi clinici, ma la strada verso l'approvazione è lunga.

In breve: questa è una vera svolta scientifica, ma non un invito a iniziare a prendere integratori casuali che pretendono di attivare SIRT6. Non esiste ancora una molecola provata e sicura per l'uso umano.

Cosa possiamo invece trarre dallo studio?

Anche senza un farmaco, è possibile supportare l'attività di SIRT6 e la salute del fegato attraverso uno stile di vita basato su meccanismi noti:

1. Restrizione calorica e digiuno intermittente. SIRT6, come le altre sirtuine, viene attivato in condizioni di carenza energetica. Il digiuno moderato ne aumenta l'espressione in modo naturale, ed è anche il meccanismo attraverso cui la restrizione calorica prolunga la vita.
2. Alcuni polifenoli. Composti naturali come il fucoidan (dalle alghe brune) e alcuni tipi di polifenoli sono studiati come potenziali attivatori di SIRT6. Le evidenze sono ancora preliminari, ma una dieta ricca di piante supporta il meccanismo.
3. Attività fisica regolare. L'allenamento aerobico e di forza aumentano la sensibilità all'insulina e riducono il grasso epatico, due fattori che influenzano le stesse vie metaboliche regolate da SIRT6.
4. Mantenere la salute del fegato. Evitare alcol eccessivo, zuccheri trasformati e fegato grasso riduce il carico infiammatorio che lo studio indica come acceleratore dell'invecchiamento.
5. Monitoraggio scientifico. Se siete interessati al campo, seguite i progressi di SirTLab e degli studi clinici. È un settore che si svilupperà rapidamente nei prossimi anni.

La prospettiva più ampia

Questo studio fa parte di una profonda rivoluzione concettuale. Per decenni, abbiamo pensato all'invecchiamento come a un danno cumulativo, un'usura irreversibile come la ruggine. La scoperta di Bar-Ilan si unisce a un crescente corpo di evidenze, insieme ai fattori di Yamanaka e alla riprogrammazione parziale, che mostra che parte dell'invecchiamento è software, non hardware. Se il problema è un modello errato di attivazione genica, è possibile riscrivere il modello.

E c'è anche una storia di orgoglio israeliano. Mentre i giganti tecnologici americani investono miliardi in studi sulla longevità, un laboratorio accademico a Ramat Gan ha posto una delle pietre angolari più solide del campo, e lo ha fatto in collaborazione con le principali istituzioni mondiali. SIRT6 non è solo una proteina, è un promemoria che la scienza israeliana è all'avanguardia nella corsa contro l'invecchiamento.

Eppure, il punto fondamentale è una scienza cauta: ciò che funziona nel fegato di un topo in un mese richiederà un decennio o più per dimostrarsi negli esseri umani. Ma per la prima volta, abbiamo una chiara prova che l'idea stessa è possibile e che l'orologio dell'invecchiamento di un intero organo può, almeno in linea di principio, essere fatto tornare indietro.

Riferimenti:
Ynet News: Can aging be reversed? Israeli scientists uncover major longevity breakthrough
Nature Communications: SIRT6 overexpression counteracts chromatin aging in the murine liver (Nagar, Schwartz, Cohen et al., Bar-Ilan University, 2026)