Предупреждение: самый популярный сенолитический препарат может вызывать повреждение мозга

В последние годы комбинация дазатиниба и кверцетина (D+Q) стала звездой сенолитической области. Исследования показали, что она успешно устраняет клетки-зомби в культуре и улучшает функцию целых организмов. Она вошла в клинические испытания при заболеваниях легких, почек, диабете и общей дряхлости. Но новое исследование, опубликованное в научном журнале PNAS (Proceedings of the National Academy of Sciences), одном из самых престижных и рецензируемых в науке, поднимает серьезное предупреждение: D+Q может вызывать повреждение мозга.

Что такое дазатиниб и кверцетин?

Оба препарата действуют в комбинации:

Дазатиниб: онкологический препарат, одобренный для лечения лейкемии. Ингибирует несколько ферментов, необходимых раковым клеткам для выживания
Кверцетин: флавоноид, содержащийся в луке, яблоках и других фруктах и овощах. Широко изучается как пищевая добавка

В комбинации они атакуют "защитные пути" клеток-зомби несколькими различными способами, вызывая их гибель. Считаются золотым стандартом сенолитиков, поэтому они участвуют во многих клинических испытаниях.

Новое исследование

Команда под руководством исследователей Эвана Р. Ломбардо и Роберта С. Пиевски, работавшая под началом старшего исследователя профессора Стивена Дж. Крокера из Медицинской школы Университета Коннектикута (UConn), провела показательный эксперимент. Исследователи надеялись, что D+Q поможет восстановить повреждение мозга, но обнаружили обратное. Они обработали две группы мышей, молодых (6–9 месяцев) и старых (22 месяца), дали им D+Q и проверили, что произошло в мозге. Результаты были тревожными:

Олигодендроциты функционировали хуже. Это клетки, производящие миелин — вещество, которое обволакивает нейроны и обеспечивает быструю передачу нервных сигналов
Меньше миелина в мозолистом теле (corpus callosum). То есть изоляционный слой вокруг нервных волокон в области, соединяющей два полушария мозга, уменьшился
Клетки не погибли, а регрессировали в незрелое состояние. Вместо гибели олигодендроциты вернулись в своего рода молодое, незрелое состояние, потеряли свою сложность и больше не могли правильно откладывать миелин

Самое удивительное открытие: повреждение было более серьезным именно у молодых мышей, а не у старых. Этот результат особенно тревожит, поскольку показывает, что повреждение не зависит от возраста и что здоровая, молодая мозговая система также может пострадать.

Кроме того, исследователи заметили, что образовавшиеся аномальные олигодендроциты напоминали определенную популяцию клеток, ранее выявленную в мозге пациентов с рассеянным склерозом (РС) — аутоиммунным заболеванием, характеризующимся потерей миелина. То есть речь идет о сходстве состояния клеток, а не о появлении симптомов самого заболевания.

Почему это происходит?

Исследователи предлагают несколько возможных механизмов:

Повреждение здоровых олигодендроцитов. Возможно, D+Q недостаточно хорошо различают клетки-зомби и другие здоровые клетки, вызывая повреждение и здоровых клеток
Метаболическое повреждение. Возможно, препараты нарушают доступность энергии в клетках, что заставляет их регрессировать в незрелое состояние
Быстро проявляющийся побочный эффект. В культуре влияние на морфологию клеток наблюдалось уже через минуты, а у мышей измерялось уже через месяц после начала лечения

Что это значит для клинических испытаний?

Сенолитик D+Q в настоящее время изучается в клинических испытаниях при:

Болезни Альцгеймера и когнитивном снижении
Легочном фиброзе
Хронической болезни почек
Дряхлости и остеоартрите
Диабете

Испытания на людях до сих пор были небольшими и ранними, и они не проверяли специально белое вещество и миелин в мозге. То есть, даже если до сих пор не сообщалось о повреждении мозга, возможно, его просто не искали в нужном месте. Это исследование предполагает: требуется более тщательная проверка функции мозга в любом будущем испытании D+Q.

Что это значит для вас?

Если вы принимаете D+Q:

В рамках клинического испытания: попросите врача проверить когнитивную функцию, МРТ мозга, если возможно. Сообщайте о любых изменениях памяти, зрения или координации
На основе личных экспериментов: рассмотрите возможность прекращения приема до публикации дополнительных исследований на людях. Риск согласно новому исследованию еще не проверен напрямую на людях, но сейчас изучается
В любом случае: проконсультируйтесь с неврологом или семейным врачом перед началом любого сенолитического протокола

Более широкий контекст

Это исследование — пример того, что происходит, когда молодая область пытается перейти в клинику слишком рано. Сенолитика — это огромное обещание, но мы только в начале пути. Такие открытия напоминают нам, что препараты, работающие на мышах, не всегда работают на людях, и что методы лечения, эффективные для одного органа, могут навредить другому.

Суть

D+Q — не плохой препарат. Он просто еще недостаточно точен. Новые поколения сенолитиков находятся в разработке, например, подход, нацеленный на GPX4 и уничтожающий клетки-зомби через процесс, называемый ферроптозом (как недавно сообщалось в журнале Nature Cell Biology), но пока нет прямого сравнения, показывающего, что они безопаснее для мозга. А пока, если вы интересуетесь сенолитикой, самый безопасный путь: регулярная физическая активность, контролируемое интервальное голодание и средиземноморская диета. Все это естественным образом снижает сенесцентную нагрузку.