Attenzione: il farmaco senolitico più popolare potrebbe causare danni cerebrali

Negli ultimi anni, la combinazione di Dasatinib + Quercetina (D+Q) è diventata la star del settore senolitico. Gli studi hanno dimostrato che riesce a eliminare le cellule zombie in coltura e a migliorare la funzione in organismi interi. È entrata in studi clinici per malattie polmonari, renali, diabete e fragilità generale. Ma un nuovo studio pubblicato sulla rivista scientifica PNAS (Proceedings of the National Academy of Sciences), una delle riviste più prestigiose e sottoposte a revisione paritaria nella scienza, solleva un serio avvertimento: D+Q potrebbe causare danni cerebrali.

Cosa sono Dasatinib e Quercetina?

I due farmaci agiscono in combinazione:

• Dasatinib: un farmaco oncologico approvato per il trattamento della leucemia. Inibisce diversi enzimi di cui le cellule tumorali hanno bisogno per sopravvivere
• Quercetina: un flavonoide presente in cipolle, mele e altri frutti e verdure. Ampiamente studiato come integratore alimentare

In combinazione, attaccano le "vie di difesa" delle cellule zombie in diversi modi, causandone la morte. Sono considerati il gold standard dei senolitici, ed è per questo che sono presenti in molti studi clinici.

Il nuovo studio

Un team guidato dai ricercatori Evan R. Lombardo e Robert S. Pijewski, che lavoravano sotto il ricercatore senior Prof. Stephen J. Crocker della University of Connecticut School of Medicine (UConn), ha condotto un esperimento illuminante. I ricercatori speravano che D+Q aiutasse a riparare i danni cerebrali, ma hanno scoperto il contrario. Hanno trattato due gruppi di topi, giovani (da 6 a 9 mesi) e anziani (da 22 mesi), hanno somministrato loro D+Q e hanno esaminato cosa accadeva nel cervello. I risultati sono stati preoccupanti:

• Gli oligodendrociti funzionavano meno. Queste sono le cellule che producono mielina, la sostanza che avvolge i neuroni e consente una rapida trasmissione dei segnali nervosi
• Meno mielina nel corpo calloso. Cioè, lo strato isolante attorno alle fibre nervose nell'area che collega i due emisferi cerebrali si è ridotto
• Le cellule non sono morte, ma sono regredite a uno stato immaturo. Invece di morire, gli oligodendrociti sono tornati a una sorta di stato giovane e immaturo, hanno perso la loro complessità e non sapevano più depositare correttamente la mielina

Il risultato più sorprendente: il danno era più grave proprio nei topi giovani, non in quelli anziani. Questo è un risultato particolarmente preoccupante, perché mostra che il danno non dipende dall'età avanzata e che un sistema cerebrale sano e giovane può essere danneggiato.

Inoltre, i ricercatori hanno notato che gli oligodendrociti anomali creati assomigliavano a una specifica popolazione cellulare precedentemente identificata nel cervello di pazienti con sclerosi multipla (SM), una malattia autoimmune caratterizzata dalla perdita di mielina. Cioè, si tratta di una somiglianza nello stato cellulare, non della comparsa dei sintomi della malattia stessa.

Perché accade?

I ricercatori propongono diversi meccanismi possibili:

1. Gli oligodendrociti sani vengono danneggiati. È possibile che D+Q non distingua abbastanza bene tra cellule zombie e altre cellule sane, causando danni anche a queste ultime
2. Danno metabolico. È possibile che i farmaci interrompano la disponibilità di energia nelle cellule, spingendole a regredire a uno stato immaturo
3. Un effetto collaterale che si manifesta rapidamente. In coltura, l'effetto sulla morfologia cellulare è stato osservato già dopo pochi minuti, e nei topi è stato misurato già un mese dopo l'inizio del trattamento

Cosa significa per gli studi clinici?

Il senolitico D+Q è attualmente in fase di sperimentazione clinica per:

• Alzheimer e declino cognitivo
• Fibrosi polmonare
• Malattia renale cronica
• Fragilità e osteoartrite
• Diabete

Gli studi sull'uomo finora sono stati piccoli e preliminari, e non hanno esaminato specificamente la sostanza bianca e la mielina nel cervello. Cioè, anche se finora non sono stati segnalati danni cerebrali, è possibile che semplicemente non siano stati cercati nel posto giusto. Questo studio suggerisce: è necessario un esame più attento della funzione cerebrale in ogni futuro studio su D+Q.

Cosa significa per voi?

Se state assumendo D+Q:

• Nell'ambito di uno studio clinico: chiedete al medico di valutare la funzione cognitiva, una risonanza magnetica cerebrale se possibile. Segnalate qualsiasi cambiamento nella memoria, nella vista o nella coordinazione
• Su base sperimentale personale: considerate di interrompere fino a quando non saranno pubblicati ulteriori studi sull'uomo. Il rischio secondo il nuovo studio non è stato ancora testato direttamente negli esseri umani, ma è attualmente in fase di studio
• Indipendentemente: consultate un neurologo o un medico di base prima di iniziare qualsiasi protocollo senolitico

Il contesto più ampio

Questo studio è un esempio di ciò che accade quando un campo giovane cerca di passare alla clinica troppo presto. La senolitica è una grande promessa, ma siamo solo all'inizio del percorso. Scoperte come questa ci ricordano che i farmaci che funzionano nei topi non sempre funzionano negli esseri umani e che i trattamenti che funzionano su un organo possono danneggiarne un altro.

Il punto fondamentale

D+Q non è un farmaco cattivo. È solo che non è ancora abbastanza preciso. Nuove generazioni di senolitici sono in fase di sviluppo, ad esempio un approccio che mira a GPX4 ed elimina le cellule zombie attraverso un processo chiamato ferroptosi (come riportato di recente sulla rivista Nature Cell Biology), ma non esiste ancora un confronto diretto che dimostri che questi siano più sicuri per il cervello. Nel frattempo, se siete interessati alla senolitica, il modo più sicuro è: attività fisica regolare, digiuno intermittente controllato e dieta mediterranea. Tutti questi riducono naturalmente il carico senescente.