Uyarı: En Popüler Senolitik İlaç Beyin Hasarına Neden Olabilir

Son birkaç yıldır, Dasatinib + Quercetin (D+Q) kombinasyonu senolitik alanının yıldızı haline geldi. Araştırmalar, kültürde zombi hücrelerini temizlemede ve tüm organizmalarda işlevi iyileştirmede başarılı olduğunu göstermiştir. Akciğer, böbrek hastalıkları, diyabet ve genel kırılganlık (frailty) için klinik çalışmalara girmiştir. Ancak bilimin en prestijli ve saygın dergilerinden biri olan PNAS'ta (Proceedings of the National Academy of Sciences) yayınlanan yeni bir araştırma ciddi bir uyarıda bulunuyor: D+Q beyin hasarına neden olabilir.

Dasatinib ve Quercetin Nedir?

İki ilaç birlikte çalışır:

• Dasatinib: Lösemi tedavisi için onaylanmış bir onkolojik ilaçtır. Kanser hücrelerinin hayatta kalmak için ihtiyaç duyduğu birkaç enzimi inhibe eder
• Quercetin: Soğan, elma ve diğer meyve ve sebzelerde bulunan bir flavonoiddir. Bir besin takviyesi olarak kapsamlı bir şekilde araştırılmıştır

Birlikte, zombi hücrelerinin "savunma yollarına" çeşitli şekillerde saldırır ve ölmelerine neden olurlar. Senolitiklerin altın standardı olarak kabul edilirler ve bu nedenle birçok klinik çalışmada yer alırlar.

Yeni Araştırma

Araştırmacılar Evan R. Lombardo ve Robert S. Pijewski liderliğindeki, kıdemli araştırmacı Prof. Stephen J. Crocker (Connecticut Üniversitesi Tıp Fakültesi, UConn) yönetiminde çalışan bir ekip, aydınlatıcı bir deney gerçekleştirdi. Araştırmacılar aslında D+Q'nun beyin hasarını onarmaya yardımcı olacağını umuyorlardı, ancak tam tersini keşfettiler. İki grup fareyi, genç (6 ila 9 aylık) ve yaşlı (22 aylık) fareleri tedavi ettiler, onlara D+Q verdiler ve beyinde ne olduğunu incelediler. Bulgular rahatsız ediciydi:

• Oligodendrosit hücreleri daha az işlev gördü. Bunlar, nöronları saran ve hızlı sinir sinyali iletimini sağlayan miyelini üreten hücrelerdir
• Corpus callosum'da daha az miyelin. Yani, beynin iki yarım küresini birbirine bağlayan bölgedeki sinir liflerini çevreleyen yalıtım tabakası inceldi
• Hücreler ölmedi, olgunlaşmamış bir duruma geriledi. Oligodendrosit hücreleri ölmek yerine, genç ve olgunlaşmamış bir duruma geri döndü, karmaşıklıklarını kaybetti ve artık miyelini düzgün bir şekilde yerleştiremedi

En şaşırtıcı bulgu: Hasar, yaşlılarda değil, özellikle genç farelerde daha şiddetliydi. Bu özellikle rahatsız edici bir sonuçtur çünkü hasarın yaşlılığa bağlı olmadığını ve sağlıklı, genç bir beyin sisteminin de etkilenebileceğini göstermektedir.

Ayrıca araştırmacılar, oluşan anormal oligodendrosit hücrelerinin, daha önce multipl skleroz (MS) hastalarının beyinlerinde tanımlanan belirli bir hücre popülasyonuna benzediğini fark ettiler. MS, miyelin kaybı ile karakterize otoimmün bir hastalıktır. Yani bu, hastalığın semptomlarının ortaya çıkması değil, hücre durumunun benzerliğidir.

Bu Neden Oluyor?

Araştırmacılar birkaç olası mekanizma önermektedir:

1. Sağlıklı oligodendrosit hücreleri hasar görüyor. D+Q'nun zombi hücreleri ile diğer sağlıklı hücreler arasında yeterince iyi ayrım yapamaması ve sağlıklı hücrelerin de hasar görmesine neden olması mümkündür
2. Metabolik hasar. İlaçların hücrelerdeki enerji mevcudiyetini bozarak onları olgunlaşmamış bir duruma geri itmesi mümkündür
3. Hızlı ortaya çıkan bir yan etki. Kültürde, hücre morfolojisi üzerindeki etki dakikalar içinde görülürken, farelerde tedavinin başlamasından bir ay sonra ölçülmüştür

Bu Klinik Çalışmalar İçin Ne Anlama Geliyor?

Senolitik D+Q şu anda aşağıdakiler için klinik çalışmalarda test edilmektedir:

• Alzheimer ve bilişsel gerileme
• Pulmoner fibroz
• Kronik böbrek hastalığı
• Kırılganlık (frailty) ve osteoartrit
• Diyabet

Şu ana kadarki insan çalışmaları küçük ve erken aşamadaydı ve beyindeki beyaz maddeyi ve miyelini özel olarak incelemediler. Yani, şu ana kadar beyin hasarı bildirilmemiş olsa bile, doğru yerde aranmamış olabilir. Bu araştırma şunu önermektedir: Gelecekteki her D+Q çalışmasında beyin fonksiyonunun daha dikkatli bir şekilde incelenmesi gerekmektedir.

Bu Sizin İçin Ne Anlama Geliyor?

Eğer D+Q kullanıyorsanız:

• Klinik bir çalışma kapsamında: Doktorunuzdan bilişsel işlevi, mümkünse beyin MR'ını incelemesini isteyin. Hafıza, görme veya koordinasyondaki herhangi bir değişikliği bildirin
• Kişisel deneyler temelinde: İnsanlarda daha fazla çalışma yayınlanana kadar kullanmayı bırakmayı düşünün. Yeni araştırmaya göre risk henüz doğrudan insanlarda test edilmemiştir, ancak şu anda araştırılmaktadır
• Bağımsız olarak: Herhangi bir senolitik protokole başlamadan önce bir nörolog veya aile hekimine danışın

Geniş Bağlam

Bu araştırma, genç bir alanın kliniğe çok erken geçmeye çalıştığında neler olabileceğinin bir örneğidir. Senolitikler büyük bir vaattir, ancak yolun henüz başındayız. Bu tür keşifler bize, farelerde işe yarayan ilaçların her zaman insanlarda işe yaramadığını ve bir organda işe yarayan tedavilerin diğerine zarar verebileceğini hatırlatmaktadır.

Alt Satır

D+Q kötü bir ilaç değildir. Sadece henüz yeterince hassas değildir. Yeni nesil senolitikler geliştirilmektedir; örneğin, GPX4'ü hedef alan ve ferroptoz adı verilen bir süreçle zombi hücrelerini yok eden bir yaklaşım (Nature Cell Biology dergisinde yakın zamanda bildirildiği gibi), ancak bunların beyin için daha güvenli olduğunu gösteren doğrudan bir karşılaştırma henüz mevcut değildir. Bu arada, senolitiklerle ilgileniyorsanız, en güvenli yol şudur: Düzenli fiziksel aktivite, kontrollü aralıklı oruç ve Akdeniz diyeti. Bunların tümü, doğal olarak yaşlanma yükünü azaltır.