Warnung: Das beliebteste senolytische Medikament kann Hirnschäden verursachen

In den letzten Jahren ist die Kombination von Dasatinib + Quercetin (D+Q) zum Star des senolytischen Bereichs geworden. Studien haben gezeigt, dass es Zombiezellen in der Kultur beseitigen und die Funktion in ganzen Organismen verbessern kann. Es wurde in klinische Studien zu Lungen-, Nieren-, Diabetes- und allgemeiner Gebrechlichkeit aufgenommen. Doch eine neue Studie, veröffentlicht in der wissenschaftlichen Fachzeitschrift PNAS (Proceedings of the National Academy of Sciences), einer der renommiertesten und am strengsten begutachteten Zeitschriften der Wissenschaft, bringt eine ernste Warnung hervor: D+Q kann Hirnschäden verursachen.

Was sind Dasatinib und Quercetin?

Die beiden Medikamente wirken in Kombination:

• Dasatinib: Ein onkologisches Medikament, das zur Behandlung von Leukämie zugelassen ist. Es hemmt mehrere Enzyme, die Krebszellen zum Überleben benötigen
• Quercetin: Ein Flavonoid, das in Zwiebeln, Äpfeln und anderen Früchten und Gemüsen vorkommt. Es wird umfassend als Nahrungsergänzungsmittel erforscht

In Kombination greifen sie die "Schutzwege" von Zombiezellen auf verschiedene Weise an und bringen sie zum Absterben. Sie gelten als Goldstandard der Senolytika, weshalb sie in vielen klinischen Studien eingesetzt werden.

Die neue Studie

Ein Team unter der Leitung der Forscher Evan R. Lombardo und Robert S. Pijewski, das unter dem leitenden Forscher Prof. Stephen J. Crocker von der medizinischen Fakultät der University of Connecticut (UConn) arbeitete, führte ein aufschlussreiches Experiment durch. Die Forscher hofften eigentlich, dass D+Q helfen würde, Hirnschäden zu reparieren, entdeckten jedoch das Gegenteil. Sie behandelten zwei Gruppen von Mäusen, junge (6 bis 9 Monate alt) und alte (22 Monate alt), gaben ihnen D+Q und untersuchten, was im Gehirn geschah. Die Ergebnisse waren beunruhigend:

• Oligodendrozyten funktionierten weniger. Dies sind die Zellen, die Myelin produzieren, die Substanz, die die Neuronen umhüllt und eine schnelle Übertragung von Nervensignalen ermöglicht
• Weniger Myelin im Corpus Callosum. Das bedeutet, die Isolierschicht um die Nervenfasern in der Region, die die beiden Gehirnhälften verbindet, wurde dünner
• Die Zellen starben nicht, sondern fielen in einen unreifen Zustand zurück. Anstatt zu sterben, kehrten die Oligodendrozyten in einen jungen, unreifen Zustand zurück, verloren ihre Komplexität und konnten kein Myelin mehr richtig ablegen

Die überraschendste Entdeckung: Der Schaden war bei jungen Mäusen schwerwiegender, nicht bei alten. Dies ist ein besonders beunruhigendes Ergebnis, da es zeigt, dass die Schädigung nicht altersabhängig ist und dass ein gesundes, junges Gehirnsystem ebenfalls betroffen sein kann.

Darüber hinaus stellten die Forscher fest, dass die abnormalen Oligodendrozyten einer bestimmten Zellpopulation ähnelten, die zuvor im Gehirn von Patienten mit Multipler Sklerose (MS) identifiziert wurde, einer Autoimmunerkrankung, die durch Myelinverlust gekennzeichnet ist. Es handelt sich also um eine Ähnlichkeit des Zellzustands, nicht um das Auftreten der Krankheitssymptome selbst.

Warum passiert das?

Die Forscher schlagen mehrere mögliche Mechanismen vor:

1. Gesunde Oligodendrozyten werden geschädigt. Möglicherweise unterscheiden D+Q nicht gut genug zwischen Zombiezellen und anderen gesunden Zellen und schädigen auch gesunde Zellen
2. Stoffwechselstörung. Möglicherweise stören die Medikamente die Energieverfügbarkeit in den Zellen, was sie dazu drängt, in einen unreifen Zustand zurückzufallen
3. Schnell auftretende Nebenwirkung. In der Kultur war die Wirkung auf die Zellmorphologie bereits nach Minuten sichtbar, und bei Mäusen wurde sie bereits einen Monat nach Behandlungsbeginn gemessen

Was bedeutet das für die klinischen Studien?

Das Senolytikum D+Q wird derzeit in klinischen Studien getestet für:

• Alzheimer und kognitiven Abbau
• Lungenfibrose
• Chronische Nierenerkrankung
• Gebrechlichkeit und Arthrose
• Diabetes

Die Humanstudien waren bisher klein und frühzeitig, und sie haben die weiße Substanz und das Myelin im Gehirn nicht gezielt untersucht. Das bedeutet, selbst wenn bisher keine Hirnschäden gemeldet wurden, könnte es sein, dass einfach nicht an der richtigen Stelle gesucht wurde. Diese Studie legt nahe: Eine sorgfältigere Untersuchung der Gehirnfunktion ist in jeder zukünftigen D+Q-Studie erforderlich.

Was bedeutet das für Sie?

Wenn Sie D+Q einnehmen:

• Im Rahmen einer klinischen Studie: Bitten Sie Ihren Arzt, die kognitive Funktion zu überprüfen, wenn möglich ein MRT des Gehirns durchzuführen. Melden Sie jede Veränderung des Gedächtnisses, des Sehvermögens oder der Koordination
• Auf Basis persönlicher Experimente: Erwägen Sie, die Einnahme zu beenden, bis weitere Humanstudien veröffentlicht sind. Das Risiko gemäß der neuen Studie wurde noch nicht direkt am Menschen getestet, wird aber derzeit untersucht
• Unabhängig davon: Konsultieren Sie einen Neurologen oder Hausarzt, bevor Sie ein senolytisches Protokoll beginnen

Der breitere Kontext

Diese Studie ist ein Beispiel dafür, was passiert, wenn ein junges Feld zu früh in die Klinik überführt wird. Senolytik ist eine große Verheißung, aber wir stehen erst am Anfang. Entdeckungen wie diese erinnern uns daran, dass Medikamente, die bei Mäusen wirken, nicht immer beim Menschen wirken, und dass Behandlungen, die an einem Organ wirken, ein anderes schädigen können.

Das Fazit

D+Q ist kein schlechtes Medikament. Es ist nur noch nicht präzise genug. Neue Generationen von Senolytika sind in Entwicklung, zum Beispiel ein Ansatz, der auf GPX4 abzielt und Zombiezellen durch einen Prozess namens Ferroptose beseitigt (wie kürzlich in der Fachzeitschrift Nature Cell Biology berichtet), aber es gibt noch keinen direkten Vergleich, der zeigt, dass diese sicherer für das Gehirn sind. In der Zwischenzeit ist der sicherste Weg, wenn Sie sich für Senolytik interessieren: Regelmäßige körperliche Aktivität, kontrolliertes intermittierendes Fasten und eine mediterrane Ernährung. All dies reduziert auf natürliche Weise die seneszente Belastung.