Cảnh báo: Loại thuốc senolytic phổ biến nhất có thể gây tổn thương não

Trong những năm gần đây, sự kết hợp của Dasatinib + Quercetin (D+Q) đã trở thành ngôi sao trong lĩnh vực senolytic. Các nghiên cứu cho thấy nó có thể loại bỏ các tế bào zombie trong nuôi cấy và cải thiện chức năng ở các sinh vật hoàn chỉnh. Nó đã được đưa vào các thử nghiệm lâm sàng cho các bệnh về phổi, thận, tiểu đường và suy nhược chung. Nhưng một nghiên cứu mới được công bố trên tạp chí khoa học PNAS (Proceedings of the National Academy of Sciences), một trong những tạp chí uy tín và được bình duyệt khắt khe nhất trong khoa học, đưa ra một cảnh báo nghiêm trọng: D+Q có thể gây tổn thương não.

Dasatinib và Quercetin là gì?

Hai loại thuốc này hoạt động phối hợp:

Dasatinib: Một loại thuốc ung thư được phê duyệt để điều trị bệnh bạch cầu. Nó ức chế một số enzyme mà tế bào ung thư cần để tồn tại
Quercetin: Một flavonoid có trong hành tây, táo và các loại trái cây, rau củ khác. Nó được nghiên cứu nhiều như một chất bổ sung chế độ ăn uống

Khi kết hợp, chúng tấn công "con đường bảo vệ" của các tế bào zombie theo nhiều cách khác nhau, khiến chúng chết. Chúng được coi là tiêu chuẩn vàng của các senolytic, và đó là lý do tại sao chúng có mặt trong nhiều thử nghiệm lâm sàng.

Nghiên cứu mới

Một nhóm nghiên cứu do các nhà khoa học Evan R. Lombardo và Robert S. Pijewski dẫn đầu, làm việc dưới sự hướng dẫn của giáo sư cao cấp Stephen J. Crocker từ Trường Y Đại học Connecticut (UConn), đã thực hiện một thí nghiệm đầy sáng suốt. Các nhà nghiên cứu hy vọng D+Q sẽ giúp sửa chữa tổn thương não, nhưng lại phát hiện điều ngược lại. Họ đã điều trị cho hai nhóm chuột, chuột trẻ (6 đến 9 tháng tuổi) và chuột già (22 tháng tuổi), cho chúng dùng D+Q và kiểm tra những gì xảy ra trong não. Các phát hiện thật đáng lo ngại:

Các tế bào oligodendrocyte hoạt động kém hơn. Đây là những tế bào sản xuất myelin, chất bao bọc các tế bào thần kinh và cho phép truyền tín hiệu thần kinh nhanh chóng
Ít myelin hơn trong thể chai (corpus callosum). Nghĩa là, lớp cách điện xung quanh các sợi thần kinh ở khu vực kết nối hai bán cầu não đã bị thu hẹp
Các tế bào không chết, mà thoái lui về trạng thái chưa trưởng thành. Thay vì chết, các tế bào oligodendrocyte quay trở lại trạng thái non trẻ, chưa trưởng thành, mất đi sự phức tạp và không còn khả năng đặt myelin đúng cách

Phát hiện đáng ngạc nhiên nhất: Tổn thương nghiêm trọng hơn lại xảy ra ở chuột trẻ, không phải chuột già. Đây là một kết quả đặc biệt đáng lo ngại, vì nó cho thấy tổn thương không phụ thuộc vào tuổi già và một hệ thống não khỏe mạnh, trẻ trung cũng có thể bị tổn thương.

Ngoài ra, các nhà nghiên cứu nhận thấy các tế bào oligodendrocyte bất thường được tạo ra giống với một quần thể tế bào nhất định đã được xác định trước đây trong não của bệnh nhân đa xơ cứng (MS), một bệnh tự miễn đặc trưng bởi mất myelin. Nghĩa là, có sự tương đồng về trạng thái tế bào, chứ không phải là sự xuất hiện của các triệu chứng bệnh.

Tại sao điều này xảy ra?

Các nhà nghiên cứu đề xuất một số cơ chế khả thi:

Các tế bào oligodendrocyte khỏe mạnh bị tổn thương. Có thể D+Q không phân biệt đủ tốt giữa tế bào zombie và các tế bào khỏe mạnh khác, gây tổn thương cho cả tế bào khỏe mạnh
Tổn thương chuyển hóa. Có thể các loại thuốc này làm gián đoạn sự sẵn có năng lượng trong tế bào, đẩy chúng thoái lui về trạng thái chưa trưởng thành
Tác dụng phụ xuất hiện nhanh chóng. Trong nuôi cấy, ảnh hưởng đến hình thái tế bào đã được thấy trong vòng vài phút, và ở chuột, nó được đo lường chỉ một tháng sau khi bắt đầu điều trị

Điều này có ý nghĩa gì đối với các thử nghiệm lâm sàng?

Senolytic D+Q hiện đang được thử nghiệm lâm sàng trên:

Bệnh Alzheimer và suy giảm nhận thức
Xơ phổi
Bệnh thận mãn tính
Suy nhược và viêm xương khớp
Tiểu đường

Các thử nghiệm trên người cho đến nay còn nhỏ và sơ bộ, và chúng không kiểm tra cụ thể chất trắng và myelin trong não. Nghĩa là, ngay cả khi chưa có báo cáo về tổn thương não, có thể đơn giản là họ đã không tìm kiếm nó ở đúng nơi. Nghiên cứu này đề xuất: Cần kiểm tra chức năng não cẩn thận hơn trong mọi thử nghiệm D+Q trong tương lai.

Điều này có ý nghĩa gì đối với bạn?

Nếu bạn đang dùng D+Q:

Trong khuôn khổ thử nghiệm lâm sàng: Yêu cầu bác sĩ kiểm tra chức năng nhận thức, chụp MRI não nếu có thể. Báo cáo bất kỳ thay đổi nào về trí nhớ, thị lực hoặc sự phối hợp
Trên cơ sở thử nghiệm cá nhân: Cân nhắc ngừng sử dụng cho đến khi có thêm nghiên cứu trên người được công bố. Rủi ro theo nghiên cứu mới này vẫn chưa được kiểm tra trực tiếp trên người, nhưng hiện đang được nghiên cứu
Không liên quan: Tham khảo ý kiến bác sĩ thần kinh hoặc bác sĩ gia đình trước khi bắt đầu bất kỳ phác đồ senolytic nào

Bối cảnh rộng hơn

Nghiên cứu này là một ví dụ về những gì xảy ra khi một lĩnh vực non trẻ cố gắng chuyển sang lâm sàng quá sớm. Senolytic là một lời hứa lớn, nhưng chúng ta chỉ mới ở giai đoạn đầu. Những khám phá như thế này nhắc nhở chúng ta rằng các loại thuốc có hiệu quả trên chuột không phải lúc nào cũng hiệu quả trên người và các phương pháp điều trị hiệu quả trên một cơ quan có thể gây hại cho cơ quan khác.

Kết luận

D+Q không phải là một loại thuốc xấu. Nó chỉ chưa đủ chính xác. Các thế hệ senolytic mới đang được phát triển, ví dụ như phương pháp nhắm mục tiêu GPX4 và loại bỏ tế bào zombie thông qua một quá trình gọi là ferroptosis (như đã được báo cáo gần đây trên tạp chí Nature Cell Biology), nhưng vẫn chưa có so sánh trực tiếp nào cho thấy chúng an toàn hơn cho não. Trong lúc chờ đợi, nếu bạn quan tâm đến senolytic, cách an toàn nhất là: tập thể dục thường xuyên, nhịn ăn gián đoạn có kiểm soát và chế độ ăn Địa Trung Hải. Tất cả những điều này làm giảm gánh nặng lão hóa một cách tự nhiên.