Avertissement : Le médicament sénolytique le plus populaire pourrait causer des lésions cérébrales

Ces dernières années, la combinaison Dasatinib + Quercétine (D+Q) est devenue la star du domaine sénolytique. Des études ont montré qu'elle élimine avec succès les cellules zombies en culture et améliore la fonction chez les organismes entiers. Elle est entrée dans des essais cliniques pour les maladies pulmonaires, rénales, le diabète et la fragilité générale. Mais une nouvelle étude publiée dans la revue scientifique PNAS (Proceedings of the National Academy of Sciences), l'une des revues les plus prestigieuses et les plus rigoureusement évaluées en science, soulève un avertissement sérieux : D+Q pourrait causer des lésions cérébrales.

Que sont le Dasatinib et la Quercétine ?

Les deux médicaments agissent en combinaison :

• Dasatinib : Un médicament oncologique approuvé pour le traitement de la leucémie. Il inhibe plusieurs enzymes dont les cellules cancéreuses ont besoin pour survivre
• Quercétine : Un flavonoïde présent dans les oignons, les pommes et d'autres fruits et légumes. Largement étudié comme complément alimentaire

Ensemble, ils attaquent les "voies de défense" des cellules zombies de plusieurs manières différentes, provoquant leur mort. Ils sont considérés comme l'étalon-or des sénolytiques, et c'est pourquoi ils sont présents dans de nombreux essais cliniques.

La nouvelle étude

Une équipe dirigée par les chercheurs Evan R. Lombardo et Robert S. Pijewski, travaillant sous la direction du chercheur principal, le professeur Stephen J. Crocker de la faculté de médecine de l'Université du Connecticut (UConn), a mené une expérience révélatrice. Les chercheurs espéraient en fait que D+Q aiderait à réparer les lésions cérébrales, mais ont découvert le contraire. Ils ont traité deux groupes de souris, jeunes (âgées de 6 à 9 mois) et âgées (âgées de 22 mois), leur ont administré D+Q, et ont examiné ce qui se passait dans le cerveau. Les résultats étaient inquiétants :

• Les oligodendrocytes fonctionnaient moins bien. Ce sont les cellules qui produisent la myéline, la substance qui enveloppe les neurones et permet une transmission rapide des signaux nerveux
• Moins de myéline dans le corps calleux (corpus callosum). Autrement dit, la couche isolante autour des fibres nerveuses dans la zone reliant les deux hémisphères du cerveau s'est amincie
• Les cellules ne sont pas mortes, mais ont régressé à un état immature. Au lieu de mourir, les oligodendrocytes sont revenus à une sorte d'état jeune et immature, ont perdu leur complexité et ne savaient plus déposer correctement la myéline

Le résultat le plus surprenant : les dommages étaient plus graves chez les jeunes souris, pas chez les âgées. C'est un résultat particulièrement inquiétant, car il montre que les lésions ne dépendent pas de l'âge avancé et qu'un système cérébral sain et jeune peut également être affecté.

De plus, les chercheurs ont observé que les oligodendrocytes anormaux ainsi créés ressemblaient à une certaine population cellulaire précédemment identifiée dans le cerveau de patients atteints de sclérose en plaques (SEP), une maladie auto-immune caractérisée par une perte de myéline. Il s'agit donc d'une similitude de l'état cellulaire, et non de l'apparition des symptômes de la maladie elle-même.

Pourquoi cela se produit-il ?

Les chercheurs proposent plusieurs mécanismes possibles :

1. Les oligodendrocytes sains sont endommagés. Il est possible que D+Q ne fasse pas assez bien la distinction entre les cellules zombies et les autres cellules saines, endommageant également les cellules saines
2. Dommages métaboliques. Il est possible que les médicaments perturbent la disponibilité énergétique dans les cellules, les poussant à régresser à un état immature
3. Un effet secondaire qui se manifeste rapidement. En culture, l'effet sur la morphologie cellulaire a été observé en quelques minutes, et chez la souris, il a été mesuré dès un mois après le début du traitement

Qu'est-ce que cela signifie pour les essais cliniques ?

Le sénolytique D+Q est actuellement testé dans des essais cliniques pour :

• La maladie d'Alzheimer et le déclin cognitif
• La fibrose pulmonaire
• La maladie rénale chronique
• La fragilité et l'arthrose
• Le diabète

Les essais sur l'homme jusqu'à présent étaient petits et précoces, et ils n'ont pas spécifiquement examiné la substance blanche et la myéline dans le cerveau. Autrement dit, même si aucun dommage cérébral n'a été signalé jusqu'à présent, il est possible qu'on ne l'ait tout simplement pas cherché au bon endroit. Cette étude suggère : un examen plus minutieux de la fonction cérébrale est nécessaire dans tout futur essai D+Q.

Qu'est-ce que cela signifie pour vous ?

Si vous prenez D+Q :

• Dans le cadre d'un essai clinique : Demandez à votre médecin d'évaluer la fonction cognitive, une IRM cérébrale si possible. Signalez tout changement dans la mémoire, la vision ou la coordination
• Sur la base d'expériences personnelles : Envisagez d'arrêter jusqu'à ce que d'autres études sur l'homme soient publiées. Le risque selon la nouvelle étude n'a pas encore été directement examiné chez l'homme, mais il est actuellement étudié
• Indépendamment : Consultez un neurologue ou un médecin généraliste avant de commencer tout protocole sénolytique

Le contexte plus large

Cette étude est un exemple de ce qui se produit lorsqu'un domaine jeune tente de passer trop tôt à la clinique. La sénolytique est une énorme promesse, mais nous n'en sommes qu'au début. Des découvertes comme celle-ci nous rappellent que les médicaments qui fonctionnent chez la souris ne fonctionnent pas toujours chez l'homme et que les traitements qui agissent sur un organe peuvent en endommager un autre.

L'essentiel

D+Q n'est pas un mauvais médicament. Il n'est tout simplement pas encore assez précis. De nouvelles générations de sénolytiques sont en développement, par exemple une approche ciblant GPX4 et éliminant les cellules zombies via un processus appelé ferroptose (comme récemment rapporté dans la revue Nature Cell Biology), mais il n'existe toujours pas de comparaison directe montrant qu'ils sont plus sûrs pour le cerveau. En attendant, si vous vous intéressez à la sénolytique, la voie la plus sûre est : une activité physique régulière, un jeûne intermittent contrôlé et un régime méditerranéen. Tout cela réduit naturellement la charge sénescente.