नार्डिलिसिन और OGDHL: दो दुर्लभ जीन जो मस्तिष्क उम्र बढ़ने की पहेली में एक टुकड़ा जोड़ते हैं

मस्तिष्क की उम्र बढ़ने को कैसे समझा जाए जो दशकों तक चलती है? कभी-कभी सबसे अच्छा तरीका युवा रोगियों से सीखना है जो इसे त्वरित रूप में दिखाते हैं। Texas Children's Hospital और Baylor College of Medicine की एक अंतरराष्ट्रीय टीम, जिसका नेतृत्व प्रो. ह्यूगो बेलेन ने किया, ने गंभीर न्यूरोडीजेनेरेटिव लक्षणों वाले दो युवा रोगियों का अनुसरण किया, जिनका कोई निदान नहीं कर पाया था। उन्होंने Neuron में निष्कर्ष प्रकाशित किए जिन्होंने न केवल रहस्य को सुलझाया बल्कि तंत्रों का एक ऐसा संयोजन उजागर किया जो सामान्य मस्तिष्क उम्र बढ़ने को समझने में भी मदद कर सकता है।

रोगी: दो मामले, एक निदान

दुनिया के अलग-अलग स्थानों के दो किशोर समान लक्षणों के साथ आनुवंशिक जांच के लिए आए:

• चलने में असमर्थता
• स्वतंत्र रूप से खाने में असमर्थता
• बोलने में असमर्थता
• मस्तिष्क के आकार में लगातार कमी (अधिग्रहित माइक्रोसेफली)
• मोटर और संज्ञानात्मक कार्यों का क्रमिक ह्रास

दोनों जन्म के समय सामान्य रूप से कार्य कर रहे थे, और फिर बचपन और किशोरावस्था के दौरान धीरे-धीरे गिरावट शुरू हो गई। मानक आनुवंशिक परीक्षणों ने कुछ अजीब दिखाया: दोनों रोगियों में अलग-अलग जीनों में उत्परिवर्तन थे। एक में NRD1 (नार्डिलिसिन) में, दूसरे में OGDHL में। किसी भी परीक्षण ने पहले इन दो जीनों को नहीं जोड़ा था।

संबंध: दोनों एक ही चयापचय मार्ग को नुकसान पहुंचाते हैं

बेलेन की टीम ने बहु-प्रजाति दृष्टिकोण का उपयोग किया - उन्होंने जांच की कि जब फल मक्खियों, चूहों और प्रयोगशाला में मानव कोशिकाओं से जीन हटा दिए जाते हैं तो क्या होता है। निष्कर्ष एक कहानी में समाहित हो गए:

1. NRD1 (नार्डिलिसिन) माइटोकॉन्ड्रिया में रहता है। यह एक माइटोकॉन्ड्रियल को-चैपेरोन के रूप में कार्य करता है, अर्थात एक सहायक प्रोटीन जो अन्य प्रोटीनों के सही फोल्डिंग में मदद करता है। यहाँ इसकी केंद्रीय भूमिका: α-कीटोग्लूटारेट डिहाइड्रोजिनेज (OGDH) के फोल्डिंग में मदद करना, जो क्रेब्स चक्र में एक प्रमुख (दर-सीमित) एंजाइम है।
2. OGDHL, OGDH का एक पैरालॉग है, अर्थात एक ही परिवार का एक निकट संबंधी जीन जो एक समान एंजाइम को एनकोड करता है। इसलिए OGDHL को नुकसान (दूसरे रोगी में) और OGDH के फोल्डिंग को नुकसान (जब पहले रोगी में नार्डिलिसिन अनुपस्थित है) एक ही विफलता की ओर ले जाता है: कोशिकाएं α-कीटोग्लूटारेट को ठीक से संसाधित नहीं कर पाती हैं।
3. α-कीटोग्लूटारेट कोशिकाओं में जमा हो जाता है। सामान्य अवस्था में इसे क्रेब्स चक्र में आगे परिवर्तित किया जाता है। जब यह जमा होता है, तो यह mTORC1 को सक्रिय करता है - कोशिका का "विकास स्विच"।
4. mTORC1 प्रोटीन संश्लेषण को सक्रिय करता है और ऑटोफैजी (कोशिकीय सफाई) को रोकता है। यह न्यूरॉन्स के लिए एक आपदा है जो साफ रहने के लिए ऑटोफैजी पर निर्भर हैं।
5. न्यूरॉन्स में अपशिष्ट जमा होता है, वे कार्य खो देते हैं, और अंततः मर जाते हैं। न्यूरोडीजेनेरेशन।

दो अलग-अलग जीन, एक मार्ग। और एक बार जब मार्ग समझ में आ जाता है, तो उपचार के लिए एक सैद्धांतिक संभावना खुल जाती है।

समाधान: रैपामाइसिन ने लक्षणों को कम किया

रैपामाइसिन (Sirolimus) एक ज्ञात दवा है जो mTORC1 मार्ग को दबाती है। यह अंग प्रत्यारोपण में प्रतिरक्षादमनकारी के रूप में स्वीकार्य है। शोधकर्ताओं ने पूछा: यदि रोगियों में समस्या अति सक्रिय mTORC1 है, तो क्या रैपामाइसिन मदद करेगी?

उन्होंने उत्परिवर्तन वाली फल मक्खियों में इसका परीक्षण किया। परिणाम उत्साहजनक था:

• अनुपचारित मक्खियाँ तंत्रिका कार्य हानि से युवा मर गईं
• रैपामाइसिन से उपचारित मक्खियों ने अपघटन के लक्षणों का आंशिक उलटाव दिखाया
• न्यूरोडीजेनेरेशन धीमा हो गया और कुछ कार्य लंबे समय तक बना रहा

यह अभी तक मानव चिकित्सा नहीं है, लेकिन यह सिद्धांत का प्रमाण है: रैपामाइसिन (या ऑटोफैजी की आंशिक बहाली) द्वारा mTORC1 का दमन NRD1/OGDHL मार्ग के माध्यम से होने वाले न्यूरोडीजेनेरेशन को आंशिक रूप से धीमा करता है।

यह सभी के लिए प्रासंगिक क्यों हो सकता है?

ये रोगी बहुत दुर्लभ हैं, लेकिन वे जो मार्ग प्रकट करते हैं वह दुर्लभ नहीं है। शोधकर्ताओं का सुझाव है कि यह खोज दुर्लभ बीमारी को व्यापक मस्तिष्क उम्र बढ़ने की प्रक्रियाओं से जोड़ती है, और सामान्य उम्र बढ़ने के साहित्य से एक समान तस्वीर उभरती है:

• माइटोकॉन्ड्रियल कार्य उम्र के साथ घटता है और क्रेब्स चक्र एंजाइमों को नुकसान पहुंचा सकता है, जिसमें OGDH भी शामिल है
• mTORC1 की अति सक्रियता को उम्र बढ़ने की एक प्रमुख विशेषता माना जाता है, और इसे अल्जाइमर और पार्किंसंस रोगों से जोड़ा गया है
• वृद्धों में खराब ऑटोफैजी मस्तिष्क में अपशिष्ट के संचय की अनुमति देती है

दूसरे शब्दों में: यह संभव है कि रोगियों के चरम लक्षण सामान्य उम्र बढ़ने में होने वाली कुछ प्रक्रियाओं को अतिरंजित रूप में दिखाते हैं, हालांकि इस विशिष्ट अध्ययन ने सामान्य उम्र बढ़ने के संबंध में इस संबंध को साबित नहीं किया - इसने एक दुर्लभ आनुवंशिक बीमारी का अध्ययन किया। उम्र बढ़ने से संबंध एक परिकल्पना है जो अतिरिक्त उम्र बढ़ने के अध्ययनों पर आधारित है, न कि इस कार्य का प्रत्यक्ष निष्कर्ष।

दीर्घायु के लिए एक दवा के रूप में रैपामाइसिन?

यह संबंध दीर्घायु के लिए एक संभावित दवा के रूप में रैपामाइसिन में बड़ी रुचि के एक हिस्से की व्याख्या करता है। चूहों में, रैपामाइसिन उन कुछ दवाओं में से एक है जिन्होंने नियंत्रित अध्ययनों में लगातार जीवन बढ़ाया है। अनुमानित कारण: यह mTORC1 को दबाता है, ऑटोफैजी को काम करने देता है, और ऊतकों में अपशिष्ट संचय को धीमा करता है, जिसमें मस्तिष्क भी शामिल है। यह ध्यान रखना महत्वपूर्ण है कि यह रैपामाइसिन और mTOR मार्ग पर एक व्यापक पृष्ठभूमि है, न कि स्वयं NRD1/OGDHL अध्ययन का निष्कर्ष।

लेकिन रैपामाइसिन बिना कमियों के दवा नहीं है:

• प्रतिरक्षा प्रणाली को दबाता है। संक्रमण का खतरा
• ग्लूकोज और लिपिड चयापचय को नुकसान पहुंचा सकता है
• मनुष्यों में दीर्घकालिक प्रभाव अभी भी स्पष्ट नहीं हैं

मानव अध्ययनों में, कम खुराक और गैर-निरंतर रैपामाइसिन दृष्टिकोण (उदाहरण के लिए, हर दिन के बजाय सप्ताह में एक बार) कम दुष्प्रभावों के साथ लाभ प्राप्त करने के तरीके के रूप में जांचा जा रहा है। यह एंटी-एजिंग में एक सक्रिय शोध क्षेत्र है, कोई स्वीकृत उपचार नहीं।

दवा के बिना क्या किया जा सकता है?

रैपामाइसिन के बिना भी, प्राकृतिक तरीकों से ऑटोफैजी को प्रोत्साहित किया जा सकता है और mTORC1 गतिविधि को कम किया जा सकता है:

• आंतरायिक उपवास: सीमित भोजन विंडो (जैसे 16/8 या 18/6) ऑटोफैजी को प्रोत्साहित करते हैं
• शारीरिक गतिविधि: विशेष रूप से प्रतिरोध प्रशिक्षण, mTORC1 को संतुलित करता है (इसे अस्थायी रूप से बढ़ाता है, लेकिन समग्र विनियमन में सुधार करता है)
• मध्यम कैलोरी प्रतिबंध: कैलोरी में मामूली कमी mTORC1 गतिविधि को कम करती है
• अतिरिक्त प्रोटीन नहीं: हम में से अधिकांश के लिए लगभग 1.2-1.6 ग्राम प्रति किग्रा पर्याप्त है। लगातार अतिरिक्त प्रोटीन mTORC1 को स्थायी रूप से सक्रिय करता है
• ग्रीन टी और कॉफी: इनमें ऐसे यौगिक होते हैं जो mTORC1 गतिविधि को कम करने से जुड़े हैं (EGCG, क्लोरोजेनिक एसिड)

शोध निहितार्थ

बेलेन और उनकी टीम की खोज आगे के अध्ययनों के लिए एक द्वार खोलती है। यदि NRD1 और OGDH/OGDHL फोकस हैं, तो शायद रैपामाइसिन से अधिक विशिष्ट दवाएं विकसित करना संभव होगा जो इस मार्ग को लक्षित करती हैं। ऐसे अणुओं पर शोध चल रहा है जो वैश्विक रूप से सभी mTORC1 गतिविधि को दबाए बिना OGDH को स्थिर करते हैं।

यह एक उदाहरण है कि आधुनिक युग में चिकित्सा अनुसंधान में क्या अच्छा है: दुर्लभ बीमारियों में गहराई से जाना कभी-कभी ऐसी अंतर्दृष्टि की ओर ले जाता है जो सामान्य प्रक्रियाओं को समझने में भी मदद कर सकती है।