Нардилізин та OGDHL: два рідкісні гени, які додають шматочок до пазлу старіння мозку

Як можна зрозуміти старіння мозку, яке триває десятиліттями? Іноді найкращий спосіб — вивчати молодих пацієнтів, у яких воно проявляється в прискореній формі. Міжнародна команда з Texas Children's Hospital та Baylor College of Medicine під керівництвом професора Уго Белена спостерігала за двома молодими пацієнтами з важкими симптомами нейродегенерації, які ніхто не міг діагностувати. Вони опублікували в Neuron результати, які не лише розв'язали загадку, але й виявили комбінацію механізмів, що може допомогти зрозуміти також звичайне старіння мозку.

Пацієнти: два випадки, один діагноз

Двоє підлітків із різних куточків світу пройшли генетичне обстеження з подібними симптомами:

Нездатність ходити
Нездатність самостійно їсти
Відсутність мовлення
Постійне зменшення розміру мозку (набута мікроцефалія)
Поступове погіршення рухових та когнітивних функцій

Обидва нормально функціонували при народженні, а потім почали поступово регресувати протягом дитинства та підліткового віку. Стандартні генетичні тести показали дивну річ: обидва пацієнти мали мутації в різних генах. Один — у NRD1 (нардилізин), інший — у OGDHL. Жодне дослідження раніше не пов'язувало ці два гени.

Зв'язок: обидва порушують один метаболічний шлях

Команда Белена використала багатовидовий підхід — дослідила, що відбувається при видаленні цих генів у плодових мушок, мишей та клітин людини в лабораторії. Результати склалися в єдину історію:

NRD1 (нардилізин) знаходиться в мітохондріях. Він служить мітохондріальним ко-шапероном, тобто допоміжним білком, який сприяє правильному згортанню інших білків. Його основна роль тут: допомагати згортанню α-кетоглутаратдегідрогенази (OGDH), ключового (швидкість-лімітуючого) ферменту циклу Кребса.
OGDHL є паралогом OGDH, тобто близьким геном із тієї ж родини, який кодує подібний фермент. Тому пошкодження OGDHL (у другого пацієнта) та порушення згортання OGDH (коли нардилізин відсутній у першого пацієнта) призводять до однієї несправності: клітини не можуть належним чином переробляти α-кетоглутарат.
α-кетоглутарат накопичується в клітинах. У нормі він перетворюється далі в циклі Кребса. Коли він накопичується, він активує mTORC1 — "перемикач росту" клітини.
mTORC1 активує синтез білків і пригнічує аутофагію (клітинне очищення). Це катастрофа для нейронів, які залежать від аутофагії, щоб залишатися чистими.
Нейрони накопичують відходи, втрачають функцію і зрештою гинуть. Нейродегенерація.

Два різні гени, один шлях. І як тільки розумієш шлях, відкривається принципова можливість для лікування.

Рішення: рапаміцин полегшив симптоми

Рапаміцин (Sirolimus) — відомий препарат, який пригнічує шлях mTORC1. Він застосовується при трансплантації органів як імуносупресант. Дослідники запитали: якщо проблема в пацієнтів — надмірна активність mTORC1, чи допоможе рапаміцин?

Вони перевірили це на плодових мушках із мутаціями. Результат був обнадійливим:

Непроліковані мухи помирали молодими через втрату нервової функції
Мухи, які отримували рапаміцин, показали часткове зворотне розвинення симптомів нейродегенерації
Нейродегенерація сповільнилася, і частина функцій зберігалася довше

Це ще не медицина для людей, але це доказ принципу: пригнічення mTORC1 за допомогою рапаміцину (або часткове відновлення аутофагії) частково сповільнює нейродегенерацію, спричинену шляхом NRD1/OGDHL.

Чому це може бути актуальним для всіх?

Ці пацієнти дуже рідкісні, але шлях, який вони виявляють, не є рідкісним. Дослідники припускають, що відкриття пов'язує рідкісне захворювання з ширшими процесами старіння мозку, і з літератури про загальне старіння вимальовується подібна картина:

Мітохондріальна функція знижується з віком і може пошкоджувати ферменти циклу Кребса, включаючи OGDH
Надмірна активність mTORC1 вважається ключовою характеристикою старіння і пов'язується в дослідженнях із хворобами Альцгеймера та Паркінсона
Погана аутофагія у літніх людей дозволяє накопичувати мозкові відходи

Іншими словами: можливо, екстремальні симптоми пацієнтів показують у перебільшеній формі частину того, що відбувається при звичайному старінні, хоча це конкретне дослідження не довело цього зв'язку щодо нормального старіння — воно вивчало рідкісне генетичне захворювання. Зв'язок зі старінням є гіпотезою, яка спирається на додаткові дослідження старіння, а не на прямий результат цієї роботи.

Рапаміцин як препарат для довголіття?

Цей зв'язок пояснює частину великого інтересу до рапаміцину як потенційного препарату для довголіття. У мишей рапаміцин є одним із небагатьох препаратів, які послідовно подовжували життя в контрольованих дослідженнях. Передбачувана причина: він пригнічує mTORC1, дозволяє аутофагії працювати та сповільнює накопичення відходів у тканинах, включаючи мозок. Важливо підкреслити, що це загальний контекст про рапаміцин і шлях mTOR, а не результат самого дослідження NRD1/OGDHL.

Але рапаміцин не є препаратом без недоліків:

Пригнічує імунну систему. Ризик інфекцій
Може порушувати метаболізм глюкози та ліпідів
Довгострокові ефекти на людей досі не з'ясовані

У дослідженнях на людях вивчається підхід рапаміцину в низьких і непостійних дозах (наприклад, раз на тиждень замість щодня) як спосіб отримати користь із меншою кількістю побічних ефектів. Це активна сфера досліджень у геронтології, а не схвалене лікування.

Що можна зробити без ліків?

Навіть без рапаміцину можна стимулювати аутофагію та знижувати активність mTORC1 природними способами:

Інтервальне голодування: обмежені вікна для прийому їжі (наприклад, 16/8 або 18/6) стимулюють аутофагію
Фізична активність: особливо силові тренування, балансують mTORC1 (тимчасово підвищують його, але покращують загальну регуляцію)
Помірне обмеження калорій: скромне зниження калорій знижує активність mTORC1
Не надлишок білка: споживання близько 1.2-1.6 г на кг достатньо для більшості. Постійний надлишок білка постійно активує mTORC1
Зелений чай і кава: містять сполуки, пов'язані зі зниженням активності mTORC1 (EGCG, хлорогенові кислоти)

Наукові наслідки

Відкриття Белена та його команди відкриває двері для подальших досліджень. Якщо NRD1 та OGDH/OGDHL є фокусом, можливо, вдасться розробити більш специфічні препарати, ніж рапаміцин, які націлені на цей шлях. Тривають дослідження молекул, які стабілізують OGDH без глобального пригнічення всієї активності mTORC1.

Це приклад того, що добре в сучасній медичній науці: поглиблене вивчення рідкісних захворювань іноді призводить до ідей, які можуть допомогти також у розумінні поширених процесів.