ন্যার্ডিলাইসিন এবং OGDHL: দুটি বিরল জিন যা মস্তিষ্কের বার্ধক্যের ধাঁধায় একটি টুকরো যোগ করে

কীভাবে মস্তিষ্কের বার্ধক্য বোঝা যায় যা কয়েক দশক ধরে চলে? কখনও কখনও সর্বোত্তম উপায় হল অল্প বয়স্ক রোগীদের কাছ থেকে শেখা যারা এটি ত্বরিত আকারে দেখায়। টেক্সাস চিলড্রেন'স হাসপাতাল এবং বেইলর কলেজ অফ মেডিসিন-এর একটি আন্তর্জাতিক দল, অধ্যাপক হুগো বেলেন-এর নেতৃত্বে, গুরুতর নিউরোডিজেনারেটিভ লক্ষণযুক্ত দুই অল্প বয়স্ক রোগীকে অনুসরণ করেছিল যাদের কেউ নির্ণয় করতে পারেনি। তারা নিউরন-এ ফলাফল প্রকাশ করেছে যা কেবল রহস্যই সমাধান করেনি বরং প্রক্রিয়াগুলির একটি সমন্বয় প্রকাশ করেছে যা সাধারণ মস্তিষ্কের বার্ধক্য বুঝতেও সাহায্য করতে পারে।

রোগীরা: দুটি ঘটনা, একটি রোগ নির্ণয়

বিশ্বের বিভিন্ন স্থান থেকে আসা দুই কিশোর, একই রকম লক্ষণ নিয়ে জেনেটিক পরীক্ষার জন্য এসেছিল:

• হাঁটতে অক্ষমতা
• স্বাধীনভাবে খেতে অক্ষমতা
• কথা বলতে না পারা
• মস্তিষ্কের আকারের ক্রমাগত হ্রাস (অর্জিত মাইক্রোসেফালি)
• মোটর এবং জ্ঞানীয় ফাংশনের ক্রমশ অবনতি

জন্মের সময় উভয়েই স্বাভাবিকভাবে কাজ করত, তারপর শৈশব এবং কৈশোর জুড়ে ধীরে ধীরে অবনতি শুরু হয়। স্ট্যান্ডার্ড জেনেটিক পরীক্ষাগুলি একটি অদ্ভুত জিনিস দেখিয়েছিল: উভয় রোগীরই বিভিন্ন জিনে মিউটেশন ছিল। একজনের NRD1 (ন্যার্ডিলাইসিন)-এ, অন্যজনের OGDHL-এ। কোনো পরীক্ষাই আগে এই দুটি জিনকে সংযুক্ত করেনি।

সংযোগ: উভয়েই একই বিপাকীয় পথকে ক্ষতিগ্রস্ত করে

বেলেনের দল একটি বহু-প্রজাতির পদ্ধতি ব্যবহার করেছিল - ফলের মাছি, ইঁদুর এবং ল্যাবে মানুষের কোষ থেকে জিনগুলি সরিয়ে ফেললে কী হয় তা পরীক্ষা করেছিল। ফলাফলগুলি একটি গল্পে একত্রিত হয়েছিল:

1. NRD1 (ন্যার্ডিলাইসিন) মাইটোকন্ড্রিয়ায় বাস করে। এটি একটি মাইটোকন্ড্রিয়াল কো-চ্যাপেরোন হিসাবে কাজ করে, অর্থাৎ একটি সহায়ক প্রোটিন যা অন্যান্য প্রোটিনের সঠিক ভাঁজে সহায়তা করে। এখানে এর কেন্দ্রীয় ভূমিকা: α-কেটোগ্লুটারেট ডিহাইড্রোজিনেজ (OGDH)-এর ভাঁজে সাহায্য করা, যা ক্রেবস চক্রের একটি মূল (গতি-সীমিত) এনজাইম।
2. OGDHL হল OGDH-এর একটি প্যারালগ, অর্থাৎ একই পরিবারের একটি কাছাকাছি জিন যা একটি অনুরূপ এনজাইম কোড করে। তাই OGDHL-এর ক্ষতি (দ্বিতীয় রোগীর ক্ষেত্রে) এবং OGDH-এর ভাঁজে ক্ষতি (প্রথম রোগীর ক্ষেত্রে যখন ন্যার্ডিলাইসিন অনুপস্থিত) একই ব্যর্থতার দিকে নিয়ে যায়: কোষগুলি সঠিকভাবে α-কেটোগ্লুটারেট প্রক্রিয়া করতে পারে না।
3. α-কেটোগ্লুটারেট কোষে জমা হয়। স্বাভাবিক অবস্থায় এটি ক্রেবস চক্রে আরও রূপান্তরিত হয়। যখন এটি জমা হয়, এটি mTORC1-কে সক্রিয় করে - কোষের "বৃদ্ধির সুইচ"।
4. mTORC1 প্রোটিন সংশ্লেষণ সক্রিয় করে এবং অটোফ্যাজি (কোষ পরিষ্কার) বন্ধ করে দেয়। এটি নিউরনের জন্য বিপর্যয়কর যারা পরিষ্কার থাকার জন্য অটোফ্যাজির উপর নির্ভরশীল।
5. নিউরনে বর্জ্য জমা হয়, কার্যকারিতা হারায় এবং শেষ পর্যন্ত মারা যায়। নিউরোডিজেনারেশন।

দুটি ভিন্ন জিন, একটি পথ। এবং একবার পথটি বোঝা গেলে, চিকিৎসার জন্য একটি মৌলিক সম্ভাবনা উন্মুক্ত হয়।

সমাধান: র্যাপামাইসিন লক্ষণগুলি উপশম করেছে

র্যাপামাইসিন (সিরোলিমাস) একটি পরিচিত ওষুধ যা mTORC1 পথকে দমন করে। এটি অঙ্গ প্রতিস্থাপনে ইমিউনোসপ্রেসিভ এজেন্ট হিসাবে গৃহীত। গবেষকরা জিজ্ঞাসা করেছিলেন: যদি রোগীদের সমস্যা অতিরিক্ত সক্রিয় mTORC1 হয়, তবে কি র্যাপামাইসিন সাহায্য করবে?

তারা মিউটেশনযুক্ত ফলের মাছিতে এটি পরীক্ষা করেছিল। ফলাফল উৎসাহব্যঞ্জক ছিল:

• চিকিৎসা না করা মাছিগুলি স্নায়বিক কার্যকারিতা হারিয়ে অল্প বয়সে মারা গিয়েছিল
• র্যাপামাইসিন দিয়ে চিকিৎসা করা মাছিগুলি অবক্ষয়ের লক্ষণগুলির আংশিক বিপরীতমুখীতা দেখিয়েছিল
• নিউরোডিজেনারেশন ধীর হয়ে গিয়েছিল এবং কিছু কার্যকারিতা দীর্ঘ সময়ের জন্য সংরক্ষিত ছিল

এটি এখনও মানুষের ওষুধ নয়, তবে এটি একটি নীতি প্রমাণ: র্যাপামাইসিন (বা অটোফ্যাজির আংশিক পুনরুদ্ধার) দ্বারা mTORC1 দমন NRD1/OGDHL পথের মাধ্যমে সৃষ্ট নিউরোডিজেনারেশনকে আংশিকভাবে ধীর করে দেয়।

কেন এটি সবার জন্য প্রাসঙ্গিক হতে পারে?

এই রোগীরা খুবই বিরল, কিন্তু তারা যে পথটি প্রকাশ করে তা বিরল নয়। গবেষকরা পরামর্শ দেন যে ফলাফলটি বিরল রোগকে মস্তিষ্কের বার্ধক্যের বিস্তৃত প্রক্রিয়ার সাথে সংযুক্ত করে এবং সাধারণ বার্ধক্যের সাহিত্য থেকে একটি অনুরূপ চিত্র উঠে আসে:

• মাইটোকন্ড্রিয়াল ফাংশন বয়সের সাথে হ্রাস পায় এবং ক্রেবস চক্রের এনজাইমগুলিকে ক্ষতিগ্রস্ত করতে পারে, যার মধ্যে OGDH-ও রয়েছে
• mTORC1-এর অতিরিক্ত কার্যকলাপ বার্ধক্যের একটি কেন্দ্রীয় বৈশিষ্ট্য হিসাবে বিবেচিত হয় এবং গবেষণায় আলঝেইমার এবং পারকিনসন রোগের সাথে যুক্ত হয়েছে
• বয়স্কদের মধ্যে দুর্বল অটোফ্যাজি মস্তিষ্কের বর্জ্য জমা হতে দেয়

অন্য কথায়: এটা সম্ভব যে রোগীদের চরম লক্ষণগুলি সাধারণ বার্ধক্যে যা ঘটে তার একটি অতিরঞ্জিত রূপ দেখায়, যদিও এই নির্দিষ্ট গবেষণাটি স্বাভাবিক বার্ধক্যের সাথে এই সংযোগ প্রমাণ করেনি - এটি একটি বিরল জিনগত রোগ অধ্যয়ন করেছে। বার্ধক্যের সাথে সংযোগটি একটি অনুমান যা অতিরিক্ত বার্ধক্য গবেষণার উপর নির্ভর করে, এই কাজের সরাসরি ফলাফল নয়।

দীর্ঘায়ুর ওষুধ হিসাবে র্যাপামাইসিন?

এই সংযোগটি দীর্ঘায়ুর সম্ভাব্য ওষুধ হিসাবে র্যাপামাইসিনের প্রতি ব্যাপক আগ্রহের কিছু ব্যাখ্যা করে। ইঁদুরের ক্ষেত্রে, র্যাপামাইসিন হল কয়েকটি ওষুধের মধ্যে একটি যা নিয়ন্ত্রিত গবেষণায় ধারাবাহিকভাবে জীবন দীর্ঘায়িত করেছে। অনুমিত কারণ: এটি mTORC1 দমন করে, অটোফ্যাজিকে কাজ করতে দেয় এবং টিস্যুতে, মস্তিষ্ক সহ, বর্জ্য জমা হওয়া ধীর করে দেয়। এটা জোর দেওয়া গুরুত্বপূর্ণ যে এটি র্যাপামাইসিন এবং mTOR পথের একটি বিস্তৃত পটভূমি, এবং NRD1/OGDHL গবেষণার নিজস্ব ফলাফল নয়।

কিন্তু র্যাপামাইসিন ত্রুটিহীন ওষুধ নয়:

• ইমিউন সিস্টেম দমন করে। সংক্রমণের ঝুঁকি
• গ্লুকোজ এবং লিপিড বিপাককে ক্ষতিগ্রস্ত করতে পারে
• মানুষের মধ্যে দীর্ঘমেয়াদী প্রভাব এখনও স্পষ্ট নয়

মানব গবেষণায়, কম ডোজ এবং অ-নিরবিচ্ছিন্ন র্যাপামাইসিন পদ্ধতি (যেমন, প্রতিদিনের পরিবর্তে সপ্তাহে একবার) কম পার্শ্বপ্রতিক্রিয়া সহ সুবিধা অর্জনের একটি উপায় হিসাবে পরীক্ষা করা হচ্ছে। এটি অ্যান্টি-এজিং-এ একটি সক্রিয় গবেষণা ক্ষেত্র, অনুমোদিত চিকিৎসা নয়।

ওষুধ ছাড়া কী করা যেতে পারে?

র্যাপামাইসিন ছাড়াও, প্রাকৃতিক উপায়ে অটোফ্যাজি উত্সাহিত করা এবং mTORC1 কার্যকলাপ কমানো সম্ভব:

• অন্তর্বর্তী উপবাস: সীমিত খাওয়ার উইন্ডো (যেমন, 16/8 বা 18/6) অটোফ্যাজি উত্সাহিত করে
• শারীরিক কার্যকলাপ: বিশেষ করে প্রতিরোধ প্রশিক্ষণ, mTORC1 ভারসাম্য রাখে (এটি অস্থায়ীভাবে বাড়ায়, কিন্তু সামগ্রিক নিয়ন্ত্রণ উন্নত করে)
• মধ্যম ক্যালোরি সীমাবদ্ধতা: ক্যালোরিতে পরিমিত হ্রাস mTORC1 কার্যকলাপ হ্রাস করে
• অতিরিক্ত প্রোটিন নয়: আমাদের বেশিরভাগের জন্য প্রতি কেজিতে প্রায় 1.2-1.6 গ্রাম গ্রহণ যথেষ্ট। ক্রমাগত অতিরিক্ত প্রোটিন নিয়মিতভাবে mTORC1 সক্রিয় করে
• সবুজ চা এবং কফি: এতে যৌগ রয়েছে যা mTORC1 কার্যকলাপ হ্রাসের সাথে যুক্ত (EGCG, ক্লোরোজেনিক অ্যাসিড)

গবেষণার প্রভাব

বেলেন এবং তার দলের আবিষ্কার আরও গবেষণার জন্য একটি দরজা খুলে দেয়। যদি NRD1 এবং OGDH/OGDHL ফোকাস হয়, তাহলে সম্ভবত র্যাপামাইসিনের চেয়ে আরও নির্দিষ্ট ওষুধ তৈরি করা সম্ভব হবে যা এই পথকে লক্ষ্য করে। অণু নিয়ে গবেষণা চলছে যা বিশ্বব্যাপী সমস্ত mTORC1 কার্যকলাপ দমন না করে OGDH কে স্থিতিশীল করে।

এটি আধুনিক যুগে চিকিৎসা গবেষণায় যা ভালো তার একটি উদাহরণ: বিরল রোগের গভীরে অনুসন্ধান কখনও কখনও অন্তর্দৃষ্টির দিকে নিয়ে যায় যা সাধারণ প্রক্রিয়াগুলি বুঝতেও সাহায্য করতে পারে।