นาร์ดิไลซินและ OGDHL: ยีนหายากสองชนิดที่เพิ่มชิ้นส่วนให้กับปริศนาความแก่ของสมอง

เราจะเข้าใจความแก่ของสมองที่กินเวลาหลายสิบปีได้อย่างไร? บางครั้งวิธีที่ดีที่สุดคือการเรียนรู้จากเด็กที่แสดงอาการดังกล่าวในรูปแบบที่เร่งขึ้น ทีมงานนานาชาติจาก Texas Children's Hospital และ Baylor College of Medicine นำโดยศาสตราจารย์ Hugo Bellen ติดตามเด็กสองคนที่มีอาการเสื่อมของระบบประสาทอย่างรุนแรงซึ่งไม่มีใครสามารถวินิจฉัยได้ พวกเขาเผยแพร่ผลการค้นพบใน Neuron ซึ่งไม่เพียงแต่ไขปริศนา แต่ยังเปิดเผยกลไกที่ช่วยให้เข้าใจความแก่ของสมองตามปกติด้วย

เด็ก: สองกรณี การวินิจฉัยเดียว

เด็กสองคนจากสถานที่ต่างกันในโลก มาตรวจทางพันธุกรรมด้วยอาการคล้ายกัน:

• ไม่สามารถเดินได้
• ไม่สามารถกินอาหารได้เอง
• ไม่สามารถพูดได้
• ขนาดสมองลดลงอย่างต่อเนื่อง (microcephaly ที่เกิดขึ้นภายหลัง)
• การเสื่อมของทักษะการเคลื่อนไหวและการรับรู้อย่างค่อยเป็นค่อยไป

ทั้งสองคนทำงานได้ปกติเมื่อแรกเกิด จากนั้นเริ่มถดถอย การทดสอบทางพันธุกรรมมาตรฐานแสดงสิ่งแปลกประหลาด: เด็กทั้งสองมีการกลายพันธุ์ในยีนที่แตกต่างกัน คนหนึ่งใน NRD1 (นาร์ดิไลซิน) อีกคนใน OGDHL ไม่มีการทดสอบใดที่เคยเชื่อมโยงยีนทั้งสองนี้มาก่อน

ความเชื่อมโยง: ทั้งสองทำลายเส้นทางการเผาผลาญเดียวกัน

ทีมของ Bellen ใช้ แนวทางหลายรูปแบบ - ตรวจสอบสิ่งที่เกิดขึ้นเมื่อกำจัดยีนออกจากแมลงวันผลไม้ หนู และเซลล์มนุษย์ในห้องปฏิบัติการ ผลการค้นพบรวมกันเป็นเรื่องราวเดียว:

1. NRD1 อาศัยอยู่ในไมโตคอนเดรีย หน้าที่ของมันคือช่วยในการพับโปรตีนอย่างถูกต้อง โดยเฉพาะมันจัดการกับ α-ketoglutarate dehydrogenase (OGDH) ซึ่งเป็นเอนไซม์หลักในวัฏจักร Krebs
2. OGDH/OGDHL เป็นตระกูลเดียวกัน เมื่อนาร์ดิไลซินหายไป OGDH จะไม่ถูกพับอย่างถูกต้อง เซลล์ไม่สามารถประมวลผล α-ketoglutarate ได้
3. α-ketoglutarate สะสม ในเซลล์ ในสภาวะปกติ มันจะถูกเปลี่ยนเป็นพลังงาน เมื่อมันสะสม มันจะ กระตุ้น mTORC1 - "สวิตช์การเจริญเติบโต" ของเซลล์
4. mTORC1 กระตุ้นการสังเคราะห์โปรตีน และหยุด autophagy (การทำความสะอาดเซลล์) นี่เป็นหายนะสำหรับเซลล์ประสาทที่พึ่งพา autophagy เพื่อรักษาความสะอาด
5. เซลล์ประสาทสะสมของเสีย สูญเสียการทำงาน และในที่สุดตาย เกิดความเสื่อมของระบบประสาท

"ยีนสองชนิดที่แตกต่างกัน เส้นทางเดียว ถ้าเราเข้าใจเส้นทางนี้ เราก็มีหนทางในการรักษา"

ทางออก: Rapamycin ย้อนอาการ

Rapamycin (Sirolimus) เป็นยาที่รู้จักกันดีซึ่งยับยั้งเส้นทาง mTORC1 โดยทั่วไปใช้ในการปลูกถ่ายอวัยวะเป็นยากดภูมิคุ้มกัน นักวิจัยถามว่า: ถ้าปัญหาในเด็กคือ mTORC1 ที่ทำงานมากเกินไป Rapamycin จะช่วยได้หรือไม่?

พวกเขาทดสอบในแมลงวันผลไม้ที่มีการกลายพันธุ์ ผลลัพธ์น่าทึ่ง:

• แมลงวันที่ไม่ได้รับการรักษาตายตั้งแต่อายุน้อยจากการสูญเสียการทำงานของระบบประสาท
• แมลงวันที่ได้รับการรักษาด้วย Rapamycin แสดง การย้อนอาการเสื่อมของระบบประสาทอย่างมีนัยสำคัญ
• อายุขัยของพวกเขาใกล้เคียงกับแมลงวันที่แข็งแรง

นี่ยังไม่ใช่การแพทย์ในมนุษย์ แต่นี่คือการพิสูจน์หลักการ: ความเสื่อมของระบบประสาททางพันธุกรรมผ่านเส้นทาง NRD1/OGDHL สามารถย้อนกลับได้ โดยการยับยั้ง mTORC1

ทำไมสิ่งนี้ถึงเกี่ยวข้องกับทุกคน?

เด็กเหล่านี้หายากมาก แต่เส้นทางที่พวกเขาเปิดเผยนั้นไม่หายาก อันที่จริง:

• ความแก่ของไมโตคอนเดรีย ในพวกเราทุกคนทำลายเอนไซม์ของวัฏจักร Krebs รวมถึง OGDH
• α-ketoglutarate สะสม ในระดับหนึ่งในทุกคนที่อายุมากขึ้น
• mTORC1 ที่ทำงานมากเกินไป เป็นลักษณะสำคัญของความแก่ และเกี่ยวข้องกับโรคอัลไซเมอร์และพาร์กินสัน
• Autophagy ที่ลดลง ในผู้สูงอายุทำให้เกิดการสะสมของเสียในสมอง

กล่าวอีกนัยหนึ่ง: อาการรุนแรงของเด็กแสดงให้เห็นในรูปแบบที่เกินจริงถึงสิ่งที่เกิดขึ้นกับพวกเราทุกคน เมื่อเราเข้าใจกลไกในพวกเขา เราก็เข้าใจมันในทุกคน

Rapamycin เป็นยาสำหรับอายุยืน?

ความเชื่อมโยงนี้อธิบายส่วนหนึ่งของความสนใจอย่างมากใน Rapamycin ในฐานะยาสำหรับอายุยืน ในหนู Rapamycin เป็นหนึ่งในยาไม่กี่ชนิดที่ยืดอายุได้อย่างสม่ำเสมอในการศึกษาที่ควบคุม เหตุผล: มันยับยั้ง mTORC1 ทำให้ autophagy ทำงานได้ และชะลอการสะสมของเสียในเนื้อเยื่อทั้งหมด รวมถึงสมอง

แต่ Rapamycin ไม่ใช่ยาไร้ข้อเสีย:

• กดระบบภูมิคุ้มกัน เสี่ยงต่อการติดเชื้อ
• ทำลายการเผาผลาญกลูโคสและไขมัน
• ผลกระทบระยะยาวไม่ชัดเจน

ในการศึกษาในมนุษย์ แนวทาง Rapamycin ขนาดต่ำ ไม่ต่อเนื่อง (เช่น สัปดาห์ละครั้งแทนทุกวัน) แสดงประโยชน์โดยไม่มีผลข้างเคียงมากมาย สิ่งนี้กำลังกลายเป็นแนวทางปกติในการต่อต้านวัย

ทำอะไรได้บ้างโดยไม่ต้องใช้ยา?

แม้ไม่มี Rapamycin เราก็สามารถส่งเสริม autophagy และลด mTORC1 ด้วยวิธีธรรมชาติ:

• การอดอาหารเป็นช่วง: 16/8 หรือ 18/6 กระตุ้น autophagy
• การออกกำลังกาย: โดยเฉพาะการฝึกแรงต้าน ช่วยปรับสมดุล mTORC1 (เพิ่มขึ้นชั่วคราว แต่ลดลงโดยรวม)
• การจำกัดแคลอรีเล็กน้อย: ลดแคลอรี 10-15% ช่วยลด mTORC1
• โปรตีนไม่มากเกินไป: ปริมาณ 1.2-1.6 กรัมต่อกิโลกรัมก็เพียงพอ ปริมาณที่สูงมากจะกระตุ้น mTORC1 ตลอดเวลา
• ชาเขียวและกาแฟ: มีสารประกอบที่ลด mTORC1 (EGCG, กรดคลอโรจีนิก)

ผลกระทบทางการวิจัย

การค้นพบของ Bellen และทีมงานเปิดประตูสู่การศึกษาเพิ่มเติม ถ้า NRD1 และ OGDH/OGDHL เป็นจุดศูนย์กลาง บางทีอาจมีวิธีพัฒนายาที่เฉพาะเจาะจงกว่า Rapamycin ที่ช่วยในเส้นทางนี้โดยเฉพาะ ขณะนี้มีการศึกษาเกี่ยวกับโมเลกุลที่ทำให้ OGDH คงตัวโดยไม่กระทบต่อเส้นทาง mTORC1 โดยรวม

นี่คือตัวอย่างของสิ่งที่ดีในการวิจัยทางการแพทย์ในยุคสมัยใหม่: การเจาะลึกในโรคหายากนำไปสู่ความเข้าใจเกี่ยวกับโรคทั่วไป