นาร์ดิไลซินและ OGDHL: ยีนหายากสองชนิดที่เพิ่มชิ้นส่วนให้กับปริศนาความแก่ของสมอง

เราจะเข้าใจความแก่ของสมองที่กินเวลาหลายสิบปีได้อย่างไร? บางครั้งวิธีที่ดีที่สุดคือการเรียนรู้จากผู้ป่วยอายุน้อยที่แสดงอาการดังกล่าวในรูปแบบที่เร่งขึ้น ทีมงานนานาชาติจาก Texas Children's Hospital และ Baylor College of Medicine นำโดย ศ. Hugo Bellen ติดตามผู้ป่วยอายุน้อยสองรายที่มีอาการเสื่อมของระบบประสาทอย่างรุนแรงซึ่งไม่มีใครสามารถวินิจฉัยได้ พวกเขาเผยแพร่ผลการค้นพบใน Neuron ซึ่งไม่เพียงแต่ไขปริศนาเท่านั้น แต่ยังเผยให้เห็นกลไกผสมผสานที่อาจช่วยให้เข้าใจความแก่ของสมองตามปกติได้เช่นกัน

ผู้ป่วย: สองกรณี การวินิจฉัยเดียว

วัยรุ่นสองคนจากสถานที่ต่างกันทั่วโลก มาตรวจทางพันธุกรรมด้วยอาการคล้ายกัน:

ไม่สามารถเดินได้
ไม่สามารถกินอาหารได้เอง
ไม่สามารถพูดได้
ขนาดสมองเล็กลงอย่างต่อเนื่อง (microcephaly ที่เกิดขึ้นภายหลัง)
การเสื่อมของความสามารถทางการเคลื่อนไหวและการรับรู้อย่างค่อยเป็นค่อยไป

ทั้งคู่มีพัฒนาการปกติเมื่อแรกเกิด จากนั้นเริ่มถดถอยลงเรื่อยๆ ตลอดวัยเด็กและวัยรุ่น การทดสอบทางพันธุกรรมมาตรฐานแสดงสิ่งแปลกประหลาด: ผู้ป่วยทั้งสองมีการกลายพันธุ์ในยีนที่แตกต่างกัน คนหนึ่งใน NRD1 (นาร์ดิไลซิน) อีกคนใน OGDHL ไม่มีการทดสอบใดที่เคยเชื่อมโยงยีนทั้งสองนี้มาก่อน

ความเชื่อมโยง: ทั้งสองทำลายเส้นทางเมตาบอลิซึมเดียวกัน

ทีมของ Bellen ใช้ แนวทางหลายรูปแบบ - ตรวจสอบสิ่งที่เกิดขึ้นเมื่อกำจัดยีนเหล่านี้ออกจากแมลงวันผลไม้ หนู และเซลล์มนุษย์ในห้องปฏิบัติการ ผลการค้นพบรวมกันเป็นเรื่องราวเดียว:

NRD1 (นาร์ดิไลซิน) อาศัยอยู่ในไมโตคอนเดรีย มันทำหน้าที่เป็น โค-ชาเปอโรนของไมโตคอนเดรีย กล่าวคือเป็นโปรตีนเสริมที่ช่วยในการพับตัวของโปรตีนอื่นๆ อย่างถูกต้อง บทบาทหลักของมันที่นี่: ช่วยในการพับตัวของ α-คีโตกลูตาเรต ดีไฮโดรจีเนส (OGDH) ซึ่งเป็นเอนไซม์สำคัญ (จำกัดอัตรา) ในวัฏจักรเครบส์
OGDHL เป็นพาราล็อกของ OGDH กล่าวคือเป็นยีนใกล้เคียงจากตระกูลเดียวกันที่เข้ารหัสเอนไซม์ที่คล้ายกัน ดังนั้นความเสียหายต่อ OGDHL (ในผู้ป่วยรายที่สอง) และความเสียหายต่อการพับตัวของ OGDH (เมื่อไม่มีนาร์ดิไลซินในผู้ป่วยรายแรก) นำไปสู่ความล้มเหลวเดียวกัน: เซลล์ไม่สามารถประมวลผล α-คีโตกลูตาเรตได้อย่างเหมาะสม
α-คีโตกลูตาเรตสะสม ในเซลล์ ในสภาวะปกติมันจะถูกเปลี่ยนต่อไปในวัฏจักรเครบส์ เมื่อมันสะสม มันจะ กระตุ้น mTORC1 - "สวิตช์การเจริญเติบโต" ของเซลล์
mTORC1 กระตุ้นการสังเคราะห์โปรตีน และหยุด ออโตฟาจี (การทำความสะอาดเซลล์) นี่เป็นหายนะสำหรับเซลล์ประสาทที่พึ่งพาออโตฟาจีเพื่อรักษาความสะอาด
เซลล์ประสาทสะสมของเสีย สูญเสียการทำงาน และในที่สุดก็ตาย เกิดความเสื่อมของระบบประสาท

ยีนสองชนิดที่แตกต่างกัน เส้นทางเดียว และเมื่อเข้าใจเส้นทางแล้ว ก็เปิดโอกาสพื้นฐานสำหรับการรักษา

วิธีแก้: Rapamycin บรรเทาอาการ

Rapamycin (Sirolimus) เป็นยาที่รู้จักกันดีซึ่งยับยั้งเส้นทาง mTORC1 เป็นที่ยอมรับในการปลูกถ่ายอวัยวะในฐานะเครื่องมือกดภูมิคุ้มกัน นักวิจัยถามว่า: หากปัญหาของผู้ป่วยคือ mTORC1 ที่ทำงานมากเกินไป Rapamycin จะช่วยได้หรือไม่?

พวกเขาทดสอบสิ่งนี้ในแมลงวันผลไม้ที่มีการกลายพันธุ์ ผลลัพธ์เป็นที่น่าให้กำลังใจ:

แมลงวันที่ไม่ได้รับการรักษาตายตั้งแต่อายุยังน้อยจากการสูญเสียการทำงานของระบบประสาท
แมลงวันที่ได้รับการรักษาด้วย Rapamycin แสดง การกลับคืนของอาการเสื่อมบางส่วน
ความเสื่อมของระบบประสาทช้าลง และการทำงานบางส่วนคงอยู่นานขึ้น

นี่ยังไม่ใช่การรักษาในมนุษย์ แต่นี่คือการพิสูจน์หลักการ: การยับยั้ง mTORC1 โดย Rapamycin (หรือการฟื้นฟูออโตฟาจีบางส่วน) ชะลอความเสื่อมของระบบประสาทที่เกิดจากเส้นทาง NRD1/OGDHL ได้บางส่วน

ทำไมสิ่งนี้อาจเกี่ยวข้องกับทุกคน?

ผู้ป่วยเหล่านี้หายากมาก แต่เส้นทางที่พวกเขาเปิดเผยนั้นไม่หายาก นักวิจัยเสนอว่าการค้นพบนี้เชื่อมโยงโรคหายากกับกระบวนการความแก่ของสมองในวงกว้าง และจากวรรณกรรมความแก่ทั่วไป ภาพที่คล้ายกันปรากฏขึ้น:

การทำงานของไมโตคอนเดรียลดลง ตามอายุ และอาจทำลายเอนไซม์ในวัฏจักรเครบส์ รวมถึง OGDH
การทำงานเกินของ mTORC1 ถือเป็นลักษณะสำคัญของความแก่ และเชื่อมโยงในการศึกษากับโรคอัลไซเมอร์และพาร์กินสัน
ออโตฟาจีที่ไม่ดี ในผู้สูงอายุทำให้เกิดการสะสมของเสียในสมอง

กล่าวอีกนัยหนึ่ง: เป็นไปได้ว่าอาการรุนแรงของผู้ป่วยแสดงให้เห็นในรูปแบบที่เกินจริงถึงสิ่งที่เกิดขึ้นในความแก่ปกติ แม้ว่าการศึกษาเฉพาะนี้จะไม่ได้พิสูจน์ความเชื่อมโยงนี้กับความแก่ปกติ - มันศึกษาโรคทางพันธุกรรมที่หายาก การเชื่อมโยงกับความแก่เป็นสมมติฐานที่อาศัยการศึกษาความแก่เพิ่มเติม ไม่ใช่ข้อค้นพบโดยตรงของงานนี้

Rapamycin ในฐานะยาต่ออายุยืน?

ความเชื่อมโยงนี้อธิบายถึงความสนใจอย่างมากใน Rapamycin ในฐานะยาที่มีศักยภาพในการต่ออายุยืน ในหนู Rapamycin เป็นหนึ่งในยาไม่กี่ชนิดที่ยืดอายุขัยได้อย่างสม่ำเสมอในการศึกษาที่มีการควบคุม เหตุผลที่สันนิษฐาน: มันยับยั้ง mTORC1 ทำให้ออโตฟาจีทำงานได้ และชะลอการสะสมของเสียในเนื้อเยื่อ รวมถึงสมอง สิ่งสำคัญคือต้องเน้นว่านี่เป็นภูมิหลังกว้างๆ เกี่ยวกับ Rapamycin และเส้นทาง mTOR ไม่ใช่ข้อค้นพบของการศึกษา NRD1/OGDHL เอง

แต่ Rapamycin ไม่ใช่ยาไร้ข้อเสีย:

กดระบบภูมิคุ้มกัน เสี่ยงต่อการติดเชื้อ
อาจทำลายเมตาบอลิซึมของกลูโคสและไขมัน
ผลกระทบระยะยาวในมนุษย์ยังไม่ชัดเจน

ในการศึกษาของมนุษย์ แนวทาง Rapamycin ขนาดต่ำและไม่ต่อเนื่อง (เช่น สัปดาห์ละครั้งแทนทุกวัน) กำลังถูกตรวจสอบเพื่อให้ได้ประโยชน์โดยมีผลข้างเคียงน้อยลง นี่เป็นสาขาการวิจัยที่ยังดำเนินอยู่ในด้านต่อต้านวัย ไม่ใช่การรักษาที่ได้รับการอนุมัติ

สิ่งที่ทำได้โดยไม่ต้องใช้ยา?

แม้ไม่มี Rapamycin ก็สามารถส่งเสริมออโตฟาจีและลดการทำงานของ mTORC1 ด้วยวิธีธรรมชาติ:

การอดอาหารเป็นช่วง: กรอบเวลาการกินที่จำกัด (เช่น 16/8 หรือ 18/6) ส่งเสริมออโตฟาจี
การออกกำลังกาย: โดยเฉพาะการฝึกแบบมีแรงต้าน ช่วยปรับสมดุล mTORC1 (เพิ่มขึ้นชั่วคราว แต่ปรับปรุงการควบคุมโดยรวม)
การจำกัดแคลอรีแบบปานกลาง: การลดแคลอรีเล็กน้อยช่วยลดการทำงานของ mTORC1
โปรตีนไม่มากเกินไป: การบริโภคประมาณ 1.2-1.6 กรัมต่อกิโลกรัมก็เพียงพอสำหรับคนส่วนใหญ่ โปรตีนที่มากเกินไปอย่างต่อเนื่องจะกระตุ้น mTORC1 อย่างสม่ำเสมอ
ชาเขียวและกาแฟ: มีสารประกอบที่เชื่อมโยงกับการลดการทำงานของ mTORC1 (EGCG, กรดคลอโรจีนิก)

ผลกระทบทางการวิจัย

การค้นพบของ Bellen และทีมงานเปิดประตูสู่การศึกษาเพิ่มเติม หาก NRD1 และ OGDH/OGDHL เป็นจุดศูนย์กลาง บางทีอาจเป็นไปได้ที่จะพัฒนายาที่เฉพาะเจาะจงมากกว่า Rapamycin ซึ่งกำหนดเป้าหมายไปที่เส้นทางนี้ กำลังมีการวิจัยเกี่ยวกับโมเลกุลที่ทำให้ OGDH คงตัวโดยไม่ต้องยับยั้งการทำงานทั้งหมดของ mTORC1 ในระดับโลก

นี่คือตัวอย่างของสิ่งที่ดีในการวิจัยทางการแพทย์ในยุคสมัยใหม่: การเจาะลึกในโรคหายากบางครั้งนำไปสู่ข้อมูลเชิงลึกที่อาจช่วยในการทำความเข้าใจกระบวนการทั่วไปได้เช่นกัน