Nardilisina e OGDHL: dois genes raros que adicionam uma peça ao quebra-cabeça do envelhecimento cerebral

Como entender o envelhecimento cerebral que leva décadas? Às vezes, o melhor caminho é estudar pacientes jovens que o apresentam de forma acelerada. Uma equipe internacional do Texas Children's Hospital e do Baylor College of Medicine, liderada pelo Prof. Hugo Bellen, acompanhou dois pacientes jovens com sintomas graves de neurodegeneração que ninguém conseguia diagnosticar. Eles publicaram no Neuron as descobertas que não apenas resolveram o mistério, mas revelaram uma combinação de mecanismos que pode ajudar a entender também o envelhecimento cerebral normal.

Os pacientes: dois casos, um diagnóstico

Dois adolescentes, de diferentes partes do mundo, chegaram para teste genético com sintomas semelhantes:

• Incapacidade de andar
• Incapacidade de comer de forma independente
• Incapacidade de falar
• Redução contínua do tamanho do cérebro (microcefalia adquirida)
• Deterioração progressiva das funções motoras e cognitivas

Ambos funcionavam normalmente ao nascer e depois começaram a declinar gradualmente durante a infância e adolescência. Testes genéticos padrão mostraram algo estranho: os dois pacientes carregavam mutações em genes diferentes. Um no NRD1 (nardilisina), o outro no OGDHL. Nenhum teste havia conectado esses dois genes antes.

A conexão: ambos prejudicam a mesma via metabólica

A equipe de Bellen usou uma abordagem multi-espécie - examinou o que acontece quando os genes são removidos de moscas-das-frutas, camundongos e células humanas em laboratório. As descobertas convergiram para uma única história:

1. NRD1 (nardilisina) reside na mitocôndria. Ele atua como um co-chaperon mitocondrial, ou seja, uma proteína auxiliar que ajuda no dobramento correto de outras proteínas. Sua função central aqui: auxiliar no dobramento da α-cetoglutarato desidrogenase (OGDH), uma enzima-chave (limitante da taxa) no ciclo de Krebs.
2. OGDHL é um parálogo de OGDH, ou seja, um gene próximo da mesma família que codifica uma enzima semelhante. Portanto, o dano ao OGDHL (no segundo paciente) e o dano ao dobramento de OGDH (quando a nardilisina está ausente no primeiro paciente) levam à mesma falha: as células não conseguem processar o α-cetoglutarato adequadamente.
3. O α-cetoglutarato se acumula nas células. Em condições normais, ele é convertido adiante no ciclo de Krebs. Quando se acumula, ele ativa o mTORC1 - o "interruptor de crescimento" da célula.
4. O mTORC1 ativa a síntese de proteínas e inibe a autofagia (limpeza celular). Isso é um desastre para os neurônios, que dependem da autofagia para se manterem limpos.
5. Os neurônios acumulam resíduos, perdem função e, eventualmente, morrem. Neurodegeneração.

Dois genes diferentes, uma via. E, uma vez que se entende a via, abre-se uma possibilidade fundamental de tratamento.

A solução: a rapamicina aliviou os sintomas

A rapamicina (Sirolimo) é um medicamento conhecido que suprime a via mTORC1. É comumente usada em transplantes de órgãos como imunossupressor. Os pesquisadores perguntaram: se o problema nos pacientes é o mTORC1 hiperativo, a rapamicina ajudaria?

Eles testaram isso em moscas-das-frutas com as mutações. O resultado foi encorajador:

• As moscas não tratadas morreram jovens devido à perda de função neural
• As moscas tratadas com rapamicina mostraram reversão parcial dos sintomas neurodegenerativos
• A neurodegeneração desacelerou e parte da função foi preservada por mais tempo

Ainda não é medicina humana, mas é uma prova de princípio: a supressão do mTORC1 pela rapamicina (ou a restauração parcial da autofagia) retarda parcialmente a neurodegeneração causada pela via NRD1/OGDHL.

Por que isso pode ser relevante para todos?

Esses pacientes são muito raros, mas a via que eles revelam não é rara. Os pesquisadores sugerem que a descoberta conecta a doença rara a processos mais amplos de envelhecimento cerebral, e a literatura geral sobre envelhecimento apresenta um quadro semelhante:

• A função mitocondrial diminui com a idade e pode prejudicar as enzimas do ciclo de Krebs, incluindo a OGDH
• A hiperatividade do mTORC1 é considerada uma característica central do envelhecimento e foi associada em estudos às doenças de Alzheimer e Parkinson
• A autofagia deficiente em idosos permite o acúmulo de resíduos cerebrais

Em outras palavras: é possível que os sintomas extremos dos pacientes mostrem, de forma exacerbada, parte do que ocorre no envelhecimento normal, embora este estudo específico não tenha comprovado essa conexão para o envelhecimento normal - ele investigou uma doença genética rara. A ligação com o envelhecimento é uma hipótese baseada em outros estudos de envelhecimento, não uma descoberta direta deste trabalho.

Rapamicina como medicamento para longevidade?

Essa conexão explica parte do grande interesse na rapamicina como um potencial medicamento para longevidade. Em camundongos, a rapamicina é um dos poucos medicamentos que prolongaram consistentemente a vida em estudos controlados. A razão presumida: ela suprime o mTORC1, permite que a autofagia funcione e retarda o acúmulo de resíduos nos tecidos, incluindo o cérebro. É importante enfatizar que este é um contexto amplo sobre a rapamicina e a via mTOR, e não uma descoberta do estudo NRD1/OGDHL em si.

Mas a rapamicina não é um medicamento isento de desvantagens:

• Suprime o sistema imunológico. Risco de infecções
• Pode prejudicar o metabolismo da glicose e lipídios
• Os efeitos a longo prazo em humanos ainda não são claros

Em estudos humanos, a abordagem de rapamicina em dose baixa e não contínua (por exemplo, uma vez por semana em vez de todos os dias) está sendo testada como uma forma de obter benefícios com menos efeitos colaterais. Esta é uma área de pesquisa ativa em anti-envelhecimento, não um tratamento aprovado.

O que pode ser feito sem medicamento?

Mesmo sem rapamicina, é possível estimular a autofagia e reduzir a atividade do mTORC1 de formas naturais:

• Jejum intermitente: janelas alimentares restritas (por exemplo, 16/8 ou 18/6) estimulam a autofagia
• Atividade física: especialmente treinamento de resistência, equilibra o mTORC1 (aumenta-o temporariamente, mas melhora a regulação geral)
• Restrição calórica moderada: uma redução modesta nas calorias diminui a atividade do mTORC1
• Proteína sem excesso: o consumo de cerca de 1,2-1,6 g/kg é suficiente para a maioria de nós. O excesso contínuo de proteína ativa o mTORC1 constantemente
• Chá verde e café: contêm compostos associados à redução da atividade do mTORC1 (EGCG, ácidos clorogênicos)

Implicações para a pesquisa

A descoberta de Bellen e sua equipe abre portas para mais estudos. Se NRD1 e OGDH/OGDHL são o foco, talvez seja possível desenvolver medicamentos mais específicos do que a rapamicina, direcionados a essa via. Estão em andamento pesquisas sobre moléculas que estabilizam a OGDH sem suprimir toda a atividade do mTORC1 globalmente.

Este é um exemplo do que há de bom na pesquisa médica na era moderna: a investigação aprofundada de doenças raras às vezes leva a insights que podem ajudar também na compreensão de processos comuns.