Nardilysin và OGDHL: Hai gen hiếm góp thêm một mảnh ghép vào câu đố lão hóa não bộ

Làm thế nào để hiểu được quá trình lão hóa não kéo dài hàng chục năm? Đôi khi cách tốt nhất là học hỏi từ những bệnh nhân trẻ tuổi biểu hiện quá trình này một cách tăng tốc. Một nhóm nghiên cứu quốc tế từ Texas Children's Hospital và Baylor College of Medicine, dẫn đầu bởi Giáo sư Hugo Bellen, đã theo dõi hai bệnh nhân trẻ tuổi với các triệu chứng thoái hóa thần kinh nghiêm trọng mà không ai có thể chẩn đoán được. Họ đã công bố trên tạp chí Neuron những phát hiện không chỉ giải quyết được bí ẩn mà còn tiết lộ một tổ hợp cơ chế có thể giúp hiểu được cả quá trình lão hóa não bình thường.

Bệnh nhân: Hai trường hợp, một chẩn đoán

Hai thanh thiếu niên, từ những nơi khác nhau trên thế giới, đã đến để xét nghiệm di truyền với các triệu chứng tương tự:

• Mất khả năng đi lại
• Mất khả năng tự ăn uống
• Mất khả năng nói
• Kích thước não giảm dần (microcephaly mắc phải)
• Suy giảm dần dần các chức năng vận động và nhận thức

Cả hai đều phát triển bình thường khi mới sinh, sau đó bắt đầu suy giảm dần dần trong suốt thời thơ ấu và thanh thiếu niên. Các xét nghiệm di truyền tiêu chuẩn cho thấy một điều kỳ lạ: cả hai bệnh nhân đều mang đột biến ở các gen khác nhau. Một người ở gen NRD1 (nardilysin), người kia ở gen OGDHL. Không có xét nghiệm nào từng kết nối hai gen này trước đây.

Mối liên hệ: Cả hai đều làm hỏng cùng một con đường trao đổi chất

Nhóm của Bellen đã sử dụng phương pháp tiếp cận đa dạng - kiểm tra điều gì xảy ra khi loại bỏ các gen này khỏi ruồi giấm, chuột và tế bào người trong phòng thí nghiệm. Các phát hiện đã hội tụ thành một câu chuyện duy nhất:

1. NRD1 (nardilysin) nằm trong ty thể. Nó hoạt động như một co-chaperone ty thể, tức là một protein phụ trợ giúp gấp cuộn các protein khác một cách chính xác. Vai trò trung tâm của nó ở đây: hỗ trợ gấp cuộn α-ketoglutarate dehydrogenase (OGDH), một enzyme chủ chốt (giới hạn tốc độ) trong chu trình Krebs.
2. OGDHL là một paralog của OGDH, tức là một gen gần gũi từ cùng một họ mã hóa một enzyme tương tự. Do đó, tổn thương ở OGDHL (ở bệnh nhân thứ hai) và tổn thương quá trình gấp cuộn của OGDH (khi nardilysin vắng mặt ở bệnh nhân thứ nhất) dẫn đến cùng một sự cố: các tế bào không thể xử lý α-ketoglutarate một cách chính xác.
3. α-ketoglutarate tích tụ trong tế bào. Trong điều kiện bình thường, nó được chuyển hóa tiếp trong chu trình Krebs. Khi nó tích tụ, nó kích hoạt mTORC1 - "công tắc tăng trưởng" của tế bào.
4. mTORC1 kích hoạt tổng hợp protein và ức chế autophagy (quá trình dọn dẹp tế bào). Đây là một thảm họa đối với các tế bào thần kinh vốn phụ thuộc vào autophagy để duy trì sự sạch sẽ.
5. Các tế bào thần kinh tích tụ chất thải, mất chức năng, và cuối cùng chết. Thoái hóa thần kinh.

Hai gen khác nhau, một con đường. Và một khi hiểu được con đường, một khả năng điều trị cơ bản sẽ mở ra.

Giải pháp: Rapamycin làm giảm nhẹ các triệu chứng

Rapamycin (Sirolimus) là một loại thuốc nổi tiếng ức chế con đường mTORC1. Nó được chấp nhận trong cấy ghép nội tạng như một công cụ ức chế miễn dịch. Các nhà nghiên cứu đã hỏi: nếu vấn đề ở bệnh nhân là mTORC1 hoạt động quá mức, liệu rapamycin có giúp ích không?

Họ đã kiểm tra điều này trên ruồi giấm mang đột biến. Kết quả rất khả quan:

• Những con ruồi không được điều trị chết trẻ do mất chức năng thần kinh
• Những con ruồi được điều trị bằng rapamycin cho thấy sự đảo ngược một phần các triệu chứng thoái hóa
• Sự thoái hóa thần kinh chậm lại và một số chức năng được duy trì trong thời gian dài hơn

Đây chưa phải là y học cho con người, nhưng đó là một bằng chứng về nguyên lý: ức chế mTORC1 bằng rapamycin (hoặc phục hồi một phần autophagy) làm chậm một phần sự thoái hóa thần kinh gây ra qua con đường NRD1/OGDHL.

Tại sao điều này có thể liên quan đến tất cả mọi người?

Những bệnh nhân này rất hiếm, nhưng con đường mà họ tiết lộ thì không hiếm. Các nhà nghiên cứu đề xuất rằng phát hiện này kết nối căn bệnh hiếm gặp với các quá trình lão hóa não rộng lớn hơn, và từ các tài liệu về lão hóa nói chung, một bức tranh tương tự xuất hiện:

• Chức năng ty thể suy giảm theo tuổi tác và có thể làm hỏng các enzyme của chu trình Krebs, bao gồm OGDH
• Hoạt động quá mức của mTORC1 được coi là một đặc điểm trung tâm của lão hóa, và đã được liên kết trong các nghiên cứu với bệnh Alzheimer và Parkinson
• Autophagy kém ở người lớn tuổi cho phép tích tụ chất thải trong não

Nói cách khác: có thể các triệu chứng cực đoan của bệnh nhân cho thấy một cách phóng đại một phần những gì xảy ra trong quá trình lão hóa bình thường, mặc dù nghiên cứu cụ thể này không chứng minh được mối liên hệ này đối với lão hóa bình thường - nó nghiên cứu một bệnh di truyền hiếm gặp. Mối liên hệ với lão hóa là một giả thuyết dựa trên các nghiên cứu lão hóa bổ sung, không phải là một phát hiện trực tiếp của công trình này.

Rapamycin như một loại thuốc kéo dài tuổi thọ?

Mối liên hệ này giải thích một phần sự quan tâm lớn đến rapamycin như một loại thuốc tiềm năng để kéo dài tuổi thọ. Ở chuột, rapamycin là một trong số ít loại thuốc đã kéo dài tuổi thọ một cách nhất quán trong các nghiên cứu có kiểm soát. Lý do được cho là: nó ức chế mTORC1, cho phép autophagy hoạt động, và làm chậm sự tích tụ chất thải trong các mô, bao gồm cả não. Điều quan trọng cần nhấn mạnh là đây là bối cảnh rộng hơn về rapamycin và con đường mTOR, chứ không phải là phát hiện của chính nghiên cứu NRD1/OGDHL.

Nhưng rapamycin không phải là một loại thuốc không có nhược điểm:

• Ức chế hệ thống miễn dịch. Nguy cơ nhiễm trùng
• Có thể làm hỏng quá trình chuyển hóa glucose và lipid
• Tác dụng lâu dài ở người vẫn chưa rõ ràng

Trong các nghiên cứu trên người, phương pháp tiếp cận rapamycin liều thấp và không liên tục (ví dụ, một lần một tuần thay vì hàng ngày) đang được xem xét như một cách để đạt được lợi ích với ít tác dụng phụ hơn. Đây là một lĩnh vực nghiên cứu tích cực trong chống lão hóa, chứ không phải là một phương pháp điều trị đã được phê duyệt.

Có thể làm gì mà không cần thuốc?

Ngay cả khi không có rapamycin, vẫn có thể thúc đẩy autophagy và giảm hoạt động mTORC1 bằng các cách tự nhiên:

• Nhịn ăn gián đoạn: Các cửa sổ ăn uống hạn chế (ví dụ 16/8 hoặc 18/6) thúc đẩy autophagy
• Hoạt động thể chất: Đặc biệt là tập luyện sức đề kháng, cân bằng mTORC1 (tăng tạm thời, nhưng cải thiện điều hòa tổng thể)
• Hạn chế calo vừa phải: Giảm calo khiêm tốn làm giảm hoạt động mTORC1
• Không dư thừa protein: Tiêu thụ khoảng 1,2-1,6 gram mỗi kg là đủ cho hầu hết chúng ta. Dư thừa protein liên tục kích hoạt mTORC1 một cách thường xuyên
• Trà xanh và cà phê: Chứa các hợp chất có liên quan đến việc giảm hoạt động mTORC1 (EGCG, axit chlorogenic)

Ý nghĩa nghiên cứu

Khám phá của Bellen và nhóm của ông mở ra cánh cửa cho các nghiên cứu sâu hơn. Nếu NRD1 và OGDH/OGDHL là trọng tâm, có thể sẽ phát triển được các loại thuốc cụ thể hơn rapamycin nhắm vào con đường này. Nghiên cứu đang được tiến hành về các phân tử ổn định OGDH mà không ức chế toàn bộ hoạt động mTORC1 một cách toàn cầu.

Đây là một ví dụ về điều tốt đẹp trong nghiên cứu y học thời hiện đại: đi sâu vào các bệnh hiếm gặp đôi khi dẫn đến những hiểu biết sâu sắc có thể giúp hiểu được các quá trình phổ biến.