Làm thế nào để hiểu được quá trình lão hóa não bộ kéo dài hàng chục năm? Đôi khi cách tốt nhất là học hỏi từ những đứa trẻ biểu hiện quá trình này một cách tăng tốc. Một nhóm nghiên cứu quốc tế từ Texas Children's Hospital và Baylor College of Medicine, dẫn đầu bởi Giáo sư Hugo Bellen, đã theo dõi hai đứa trẻ có các triệu chứng thoái hóa thần kinh nghiêm trọng mà không ai có thể chẩn đoán được. Họ đã công bố trên tạp chí Neuron những phát hiện không chỉ giải quyết được bí ẩn mà còn tiết lộ sự kết hợp các cơ chế giúp hiểu được cả quá trình lão hóa não bộ thông thường.
Những đứa trẻ: Hai trường hợp, một chẩn đoán
Hai đứa trẻ, từ những nơi khác nhau trên thế giới, đến để xét nghiệm di truyền với các triệu chứng tương tự:
- Không có khả năng đi lại
- Không có khả năng tự ăn uống
- Không nói được
- Kích thước não liên tục thu nhỏ (microcephaly mắc phải)
- Suy giảm dần dần các chức năng vận động và nhận thức
Cả hai đều phát triển bình thường khi mới sinh, sau đó bắt đầu suy giảm. Các xét nghiệm di truyền tiêu chuẩn cho thấy một điều kỳ lạ: cả hai đứa trẻ đều mang đột biến ở các gen khác nhau. Một đứa ở gen NRD1 (nardilysin), đứa kia ở gen OGDHL. Không có xét nghiệm nào từng kết nối hai gen này với nhau trước đây.
Mối liên hệ: Cả hai đều làm tổn hại cùng một con đường trao đổi chất
Nhóm của Bellen đã sử dụng phương pháp tiếp cận đa dạng - kiểm tra điều gì xảy ra khi loại bỏ các gen này khỏi ruồi giấm, chuột và tế bào người trong phòng thí nghiệm. Các phát hiện đã hội tụ thành một câu chuyện duy nhất:
- NRD1 sống trong ty thể. Vai trò của nó là hỗ trợ quá trình gấp protein chính xác. Đặc biệt, nó xử lý α-ketoglutarate dehydrogenase (OGDH), một enzyme trung tâm trong chu trình Krebs.
- OGDH/OGDHL là cùng một họ. Khi nardilysin vắng mặt, OGDH không được gấp đúng cách, các tế bào không thể xử lý α-ketoglutarate.
- α-ketoglutarate tích tụ trong tế bào. Ở trạng thái bình thường, nó được chuyển hóa thành năng lượng. Khi nó tích tụ, nó kích hoạt mTORC1 - "công tắc tăng trưởng" của tế bào.
- mTORC1 kích hoạt tổng hợp protein và ngăn chặn autophagy (quá trình dọn dẹp tế bào). Đây là một thảm họa đối với các tế bào thần kinh vốn phát triển nhờ autophagy để giữ cho chúng sạch sẽ.
- Các tế bào thần kinh tích tụ chất thải, mất chức năng và cuối cùng chết. Thoái hóa thần kinh.
"Hai gen khác nhau, một con đường. Nếu chúng ta hiểu được con đường, chúng ta có cách để điều trị."
Giải pháp: Rapamycin đã đảo ngược các triệu chứng
Rapamycin (Sirolimus) là một loại thuốc nổi tiếng ức chế con đường mTORC1. Nó thường được sử dụng trong cấy ghép nội tạng như một công cụ ức chế miễn dịch. Các nhà nghiên cứu đặt câu hỏi: nếu vấn đề ở những đứa trẻ này là mTORC1 hoạt động quá mức, liệu rapamycin có giúp ích không?
Họ đã thử nghiệm điều này trên ruồi giấm mang đột biến. Kết quả thật ấn tượng:
- Những con ruồi không được điều trị chết trẻ do mất chức năng thần kinh
- Những con ruồi được điều trị bằng rapamycin cho thấy sự đảo ngược đáng kể các triệu chứng thoái hóa
- Tuổi thọ của chúng gần bằng ruồi giấm khỏe mạnh
Đây chưa phải là y học cho con người, nhưng đó là bằng chứng về nguyên tắc: thoái hóa thần kinh di truyền qua con đường NRD1/OGDHL có thể đảo ngược bằng cách ức chế mTORC1.
Tại sao điều này lại liên quan đến tất cả mọi người?
Những đứa trẻ này rất hiếm, nhưng con đường mà chúng tiết lộ thì không hiếm. Trên thực tế:
- Lão hóa ty thể ở mỗi người chúng ta đều làm tổn hại các enzyme của chu trình Krebs, bao gồm OGDH
- α-ketoglutarate tích tụ ở một mức độ nhất định ở mọi người già
- mTORC1 hoạt động quá mức là một đặc điểm chính của lão hóa và có liên quan đến các bệnh Alzheimer và Parkinson
- Autophagy kém ở người lớn tuổi cho phép tích tụ chất thải trong não
Nói cách khác: các triệu chứng cực đoan của những đứa trẻ cho thấy một cách phóng đại những gì xảy ra ở tất cả chúng ta. Khi chúng ta hiểu được cơ chế ở chúng, chúng ta hiểu được nó ở tất cả mọi người.
Rapamycin như một loại thuốc kéo dài tuổi thọ?
Mối liên hệ này giải thích một phần sự quan tâm lớn đến rapamycin như một loại thuốc kéo dài tuổi thọ. Ở chuột, rapamycin là một trong số ít loại thuốc đã kéo dài tuổi thọ một cách nhất quán trong các nghiên cứu có kiểm soát. Lý do: nó ức chế mTORC1, cho phép autophagy hoạt động và làm chậm sự tích tụ chất thải trong tất cả các mô, bao gồm cả não.
Tuy nhiên, rapamycin không phải là một loại thuốc không có nhược điểm:
- Ức chế hệ thống miễn dịch. Nguy cơ nhiễm trùng
- Làm tổn hại quá trình chuyển hóa glucose và lipid
- Tác dụng lâu dài chưa rõ ràng
Trong các nghiên cứu trên người, phương pháp rapamycin liều thấp, không liên tục (ví dụ, một lần một tuần thay vì mỗi ngày) cho thấy lợi ích mà không có nhiều tác dụng phụ. Điều này đang trở thành một hướng đi thông thường trong chống lão hóa.
Có thể làm gì mà không cần thuốc?
Ngay cả khi không có rapamycin, bạn vẫn có thể kích thích autophagy và giảm mTORC1 bằng các cách tự nhiên:
- Nhịn ăn gián đoạn: 16/8 hoặc 18/6 kích hoạt autophagy
- Hoạt động thể chất: Đặc biệt là tập luyện sức đề kháng, cân bằng mTORC1 (tăng tạm thời nhưng giảm tổng thể)
- Hạn chế calo nhẹ: Giảm 10-15% lượng calo làm giảm mTORC1
- Không dư thừa protein: Liều lượng 1.2-1.6 gram mỗi kg là đủ. Liều lượng rất cao kích hoạt mTORC1 liên tục
- Trà xanh và cà phê: Chứa các hợp chất làm giảm mTORC1 (EGCG, axit chlorogenic)
Ý nghĩa nghiên cứu
Khám phá của Bellen và nhóm của ông mở ra cánh cửa cho các nghiên cứu sâu hơn. Nếu NRD1 và OGDH/OGDHL là trọng tâm, có lẽ có cách để phát triển các loại thuốc cụ thể hơn rapamycin giúp ích cho con đường này một cách đặc hiệu. Hiện đang có các nghiên cứu về các phân tử ổn định OGDH mà không ảnh hưởng đến các con đường mTORC1 toàn cầu.
Đây là một ví dụ về điều tốt đẹp trong nghiên cứu y học thời hiện đại: đi sâu vào các bệnh hiếm gặp dẫn đến những hiểu biết về các bệnh phổ biến.
💬 תגובות (0)
היו הראשונים להגיב על המאמר.