Nardilisina e OGDHL: due geni rari che aggiungono un pezzo al puzzle dell'invecchiamento cerebrale

Come si può comprendere l'invecchiamento cerebrale che richiede decenni? A volte il modo migliore è studiare pazienti giovani che lo mostrano in forma accelerata. Un team internazionale del Texas Children's Hospital e del Baylor College of Medicine, guidato dal Prof. Hugo Bellen, ha seguito due giovani pazienti con gravi sintomi neurodegenerativi che nessuno era riuscito a diagnosticare. Hanno pubblicato su Neuron i risultati che non solo hanno risolto il mistero, ma hanno rivelato una combinazione di meccanismi che potrebbe aiutare a comprendere anche l'invecchiamento cerebrale normale.

I pazienti: due casi, una diagnosi

Due adolescenti, da diverse parti del mondo, sono arrivati a un test genetico con sintomi simili:

• Incapacità di camminare
• Incapacità di mangiare autonomamente
• Assenza di parola
• Riduzione progressiva delle dimensioni del cervello (microcefalia acquisita)
• Deterioramento graduale delle funzioni motorie e cognitive

Entrambi funzionavano normalmente alla nascita, poi hanno iniziato a declinare gradualmente durante l'infanzia e l'adolescenza. I test genetici standard hanno mostrato una cosa strana: i due pazienti portavano mutazioni in geni diversi. Uno in NRD1 (nardilisina), l'altro in OGDHL. Nessun test aveva mai collegato questi due geni in precedenza.

Il collegamento: entrambi danneggiano la stessa via metabolica

Il team di Bellen ha utilizzato un approccio multi-specie - ha esaminato cosa succede quando si rimuovono i geni da moscerini della frutta, topi e cellule umane in laboratorio. I risultati si sono fusi in un'unica storia:

1. NRD1 (nardilisina) risiede nei mitocondri. Funge da co-chaperone mitocondriale, cioè una proteina ausiliaria che aiuta il corretto ripiegamento di altre proteine. Il suo ruolo centrale qui: aiutare il ripiegamento dell'α-chetoglutarato deidrogenasi (OGDH), un enzima chiave (limitante la velocità) nel ciclo di Krebs.
2. OGDHL è un paralogo di OGDH, cioè un gene vicino della stessa famiglia che codifica un enzima simile. Pertanto, il danno a OGDHL (nel secondo paziente) e il danno al ripiegamento di OGDH (quando la nardilisina è assente nel primo paziente) portano allo stesso fallimento: le cellule non riescono a processare correttamente l'α-chetoglutarato.
3. L'α-chetoglutarato si accumula nelle cellule. In condizioni normali viene convertito ulteriormente nel ciclo di Krebs. Quando si accumula, attiva mTORC1 - l'"interruttore di crescita" della cellula.
4. mTORC1 attiva la sintesi proteica e blocca l'autofagia (pulizia cellulare). Questo è un disastro per i neuroni che dipendono dall'autofagia per rimanere puliti.
5. I neuroni accumulano scorie, perdono funzione e, alla fine, muoiono. Neurodegenerazione.

Due geni diversi, una via. E una volta compresa la via, si apre una possibilità di trattamento di principio.

La soluzione: la rapamicina ha alleviato i sintomi

La rapamicina (Sirolimus) è un farmaco noto che sopprime la via mTORC1. È comunemente usata nei trapianti di organi come immunosoppressore. I ricercatori si sono chiesti: se il problema nei pazienti è mTORC1 iperattivo, la rapamicina potrebbe aiutare?

L'hanno testata su moscerini della frutta con le mutazioni. Il risultato è stato incoraggiante:

• I moscerini non trattati morivano giovani per perdita di funzione neuronale
• I moscerini trattati con rapamicina hanno mostrato un parziale inversione dei sintomi neurodegenerativi
• La neurodegenerazione è rallentata e parte della funzione è stata preservata per un periodo più lungo

Non è ancora medicina umana, ma è una prova di principio: la soppressione di mTORC1 tramite rapamicina (o il parziale ripristino dell'autofagia) rallenta parzialmente la neurodegenerazione causata dalla via NRD1/OGDHL.

Perché potrebbe essere rilevante per tutti?

Questi pazienti sono molto rari, ma la via che rivelano non è rara. I ricercatori suggeriscono che il risultato colleghi la malattia rara a processi più ampi di invecchiamento cerebrale, e dalla letteratura sull'invecchiamento generale emerge un quadro simile:

• La funzione mitocondriale diminuisce con l'età e può danneggiare gli enzimi del ciclo di Krebs, incluso OGDH
• L'iperattività di mTORC1 è considerata una caratteristica centrale dell'invecchiamento ed è stata collegata in studi a malattie come Alzheimer e Parkinson
• Scarsa autofagia negli anziani permette l'accumulo di scorie cerebrali

In altre parole: è possibile che i sintomi estremi dei pazienti mostrino in forma esagerata parte di ciò che accade nell'invecchiamento normale, anche se questo studio specifico non ha dimostrato questo collegamento per l'invecchiamento normale - ha studiato una malattia genetica rara. Il collegamento con l'invecchiamento è un'ipotesi basata su ulteriori studi sull'invecchiamento, non un risultato diretto di questo lavoro.

La rapamicina come farmaco per la longevità?

Questo collegamento spiega parte del grande interesse per la rapamicina come potenziale farmaco per la longevità. Nei topi, la rapamicina è uno dei pochi farmaci che ha prolungato la vita in modo coerente in studi controllati. La ragione ipotizzata: sopprime mTORC1, permette all'autofagia di funzionare e rallenta l'accumulo di scorie nei tessuti, incluso il cervello. È importante sottolineare che questo è un contesto più ampio sulla rapamicina e la via mTOR, non un risultato dello studio NRD1/OGDHL stesso.

Ma la rapamicina non è un farmaco senza svantaggi:

• Sopprime il sistema immunitario. Rischio di infezioni
• Può danneggiare il metabolismo di glucosio e lipidi
• Gli effetti a lungo termine negli esseri umani non sono ancora chiari

Negli studi umani, l'approccio della rapamicina a basso dosaggio e non continuo (ad esempio, una volta a settimana invece che ogni giorno) viene esaminato come modo per ottenere benefici con meno effetti collaterali. Questo è un campo di ricerca attivo nell'anti-invecchiamento, non un trattamento approvato.

Cosa si può fare senza farmaci?

Anche senza rapamicina, si può favorire l'autofagia e ridurre l'attività di mTORC1 in modi naturali:

• Digiuno intermittente: finestre alimentari ristrette (ad esempio 16/8 o 18/6) favoriscono l'autofagia
• Attività fisica: in particolare l'allenamento di resistenza, bilancia mTORC1 (lo aumenta temporaneamente, ma migliora la regolazione complessiva)
• Restrizione calorica moderata: una modesta riduzione delle calorie riduce l'attività di mTORC1
• Proteine non in eccesso: un apporto di circa 1,2-1,6 g per kg è sufficiente per la maggior parte di noi. Un eccesso proteico continuo attiva mTORC1 in modo costante
• Tè verde e caffè: contengono composti associati alla riduzione dell'attività di mTORC1 (EGCG, acidi clorogenici)

Implicazioni per la ricerca

La scoperta di Bellen e del suo team apre la porta a ulteriori studi. Se NRD1 e OGDH/OGDHL sono il punto focale, forse sarà possibile sviluppare farmaci più specifici della rapamicina che mirano a questa via. È in corso ricerca su molecole che stabilizzano OGDH senza sopprimere globalmente tutta l'attività di mTORC1.

Questo è un esempio di ciò che è positivo nella ricerca medica nell'era moderna: l'approfondimento di malattie rare porta talvolta a intuizioni che potrebbero aiutare anche a comprendere processi comuni.