Nardilisina e OGDHL: due geni rari che aggiungono un pezzo al puzzle dell'invecchiamento cerebrale

Come si può comprendere l'invecchiamento cerebrale che richiede decenni? A volte il modo migliore è studiare bambini che lo mostrano in forma accelerata. Un team internazionale del Texas Children's Hospital e del Baylor College of Medicine, guidato dal Prof. Hugo Bellen, ha seguito due bambini con gravi sintomi neurodegenerativi che nessuno era riuscito a diagnosticare. Hanno pubblicato su Neuron i risultati che non solo hanno risolto il mistero, ma hanno rivelato una combinazione di meccanismi che aiuta a comprendere anche l'invecchiamento cerebrale normale.

I bambini: due casi, una diagnosi

Due bambini, da diverse parti del mondo, sono arrivati a un test genetico con sintomi simili:

• Incapacità di camminare
• Incapacità di mangiare autonomamente
• Assenza di parola
• Riduzione progressiva delle dimensioni del cervello (microcefalia acquisita)
• Deterioramento graduale delle funzioni motorie e cognitive

Entrambi funzionavano normalmente alla nascita, poi hanno iniziato a regredire. I test genetici standard hanno mostrato una cosa strana: i due bambini portavano mutazioni in geni diversi. Uno in NRD1 (nardilisina), l'altro in OGDHL. Nessun test aveva mai collegato questi due geni in precedenza.

Il collegamento: entrambi danneggiano la stessa via metabolica

Il team di Bellen ha utilizzato un approccio multi-specie - ha esaminato cosa succede quando si rimuovono i geni da moscerini della frutta, topi e cellule umane in laboratorio. I risultati si sono uniti in un'unica storia:

1. NRD1 vive nei mitocondri. Il suo ruolo è aiutare il corretto ripiegamento delle proteine. In particolare, gestisce l'α-chetoglutarato deidrogenasi (OGDH), un enzima centrale nel ciclo di Krebs.
2. OGDH/OGDHL appartengono alla stessa famiglia. Quando la nardilisina è assente, OGDH non si ripiega correttamente e le cellule non riescono a processare l'α-chetoglutarato.
3. L'α-chetoglutarato si accumula nelle cellule. In condizioni normali, viene convertito energeticamente. Quando si accumula, attiva mTORC1 - l'"interruttore di crescita" della cellula.
4. mTORC1 attiva la sintesi proteica e blocca l'autofagia (pulizia cellulare). Questo è un disastro per i neuroni, che prosperano grazie all'autofagia per rimanere puliti.
5. I neuroni accumulano scorie, perdono funzione e, alla fine, muoiono. Neurodegenerazione.

"Due geni diversi, una via. Se comprendiamo la via, abbiamo un modo per curare."

La soluzione: la rapamicina ha invertito i sintomi

La rapamicina (Sirolimus) è un farmaco noto che sopprime la via mTORC1. È comunemente usata nei trapianti di organi come immunosoppressore. I ricercatori si sono chiesti: se il problema nei bambini è mTORC1 iperattivo, la rapamicina potrebbe aiutare?

L'hanno testata su moscerini della frutta con le mutazioni. Il risultato è stato drammatico:

• I moscerini non trattati morivano giovani a causa della perdita di funzione neuronale
• I moscerini trattati con rapamicina hanno mostrato un notevole miglioramento dei sintomi neurodegenerativi
• La loro aspettativa di vita si è avvicinata a quella dei moscerini sani

Non è ancora medicina umana, ma è una prova di principio: la neurodegenerazione genetica attraverso la via NRD1/OGDHL è reversibile sopprimendo mTORC1.

Perché è rilevante per tutti?

Questi bambini sono molto rari, ma la via che rivelano non è rara. Infatti:

• L'invecchiamento mitocondriale in ognuno di noi danneggia gli enzimi del ciclo di Krebs, incluso OGDH
• L'α-chetoglutarato si accumula in una certa misura in ogni persona anziana
• mTORC1 iperattivo è una caratteristica centrale dell'invecchiamento ed è collegato a malattie come Alzheimer e Parkinson
• Scarsa autofagia negli anziani permette l'accumulo di scorie cerebrali

In altre parole: i sintomi estremi dei bambini mostrano in forma esagerata ciò che accade in tutti noi. Quando comprendiamo il meccanismo in loro, lo comprendiamo in tutti.

La rapamicina come farmaco per la longevità?

Questo collegamento spiega parte del grande interesse per la rapamicina come farmaco per la longevità. Nei topi, la rapamicina è uno dei pochi farmaci che ha prolungato la vita in modo coerente in studi controllati. Il motivo: sopprime mTORC1, permette all'autofagia di funzionare e rallenta l'accumulo di scorie in tutti i tessuti, incluso il cervello.

Ma la rapamicina non è un farmaco senza svantaggi:

• Sopprime il sistema immunitario. Rischio di infezioni
• Danneggia il metabolismo del glucosio e dei grassi
• Gli effetti a lungo termine non sono chiari

Negli studi umani, l'approccio della rapamicina a basso dosaggio, non continuo (ad esempio, una volta a settimana invece che ogni giorno) mostra benefici senza molti effetti collaterali. Sta diventando un orizzonte comune nell'anti-aging.

Cosa si può fare senza farmaci?

Anche senza rapamicina, si può stimolare l'autofagia e ridurre mTORC1 in modi naturali:

• Digiuno intermittente: 16/8 o 18/6 attivano l'autofagia
• Attività fisica: specialmente l'allenamento di resistenza, bilancia mTORC1 (lo aumenta temporaneamente, ma lo riduce complessivamente)
• Leggera restrizione calorica: una riduzione del 10-15% delle calorie riduce mTORC1
• Proteine non in eccesso: un dosaggio di 1,2-1,6 g per kg è sufficiente. Dosaggi molto alti attivano mTORC1 costantemente
• Tè verde e caffè: contengono composti che riducono mTORC1 (EGCG, acidi clorogenici)

Implicazioni per la ricerca

La scoperta di Bellen e del suo team apre la porta a ulteriori studi. Se NRD1 e OGDH/OGDHL sono il punto focale, forse c'è un modo per sviluppare farmaci più specifici della rapamicina che agiscono su questa via in particolare. Attualmente sono in corso studi su molecole che stabilizzano OGDH senza danneggiare le vie globali di mTORC1.

Questo è un esempio di ciò che è positivo nella ricerca medica nell'era moderna: l'approfondimento delle malattie rare porta a intuizioni sulle malattie comuni.