Nardilizyna i OGDHL: dwa rzadkie geny dodające element do układanki starzenia się mózgu

Jak zrozumieć starzenie się mózgu trwające dziesięciolecia? Czasami najlepszym sposobem jest uczenie się od młodych pacjentów, u których występuje ono w przyspieszonym tempie. Międzynarodowy zespół z Texas Children's Hospital i Baylor College of Medicine, kierowany przez prof. Hugo Bellen, prześledził przypadki dwojga młodych pacjentów z ciężkimi objawami neurodegeneracyjnymi, których nikt nie potrafił zdiagnozować. Opublikowali w Neuron wyniki, które nie tylko rozwiązały zagadkę, ale ujawniły kombinację mechanizmów mogącą pomóc zrozumieć również normalne starzenie się mózgu.

Pacjenci: dwa przypadki, jedna diagnoza

Dwoje nastolatków z różnych miejsc na świecie trafiło na badania genetyczne z podobnymi objawami:

• niemożność chodzenia
• niemożność samodzielnego jedzenia
• brak mowy
• postępujące zmniejszanie się rozmiaru mózgu (nabyte małogłowie)
• stopniowy rozpad funkcji motorycznych i poznawczych

Oboje funkcjonowali normalnie po urodzeniu, a następnie zaczęli stopniowo podupadać w dzieciństwie i okresie dojrzewania. Standardowe testy genetyczne wykazały coś dziwnego: oboje pacjenci byli nosicielami mutacji w różnych genach. Jeden w NRD1 (nardilizyna), drugi w OGDHL. Żadne badanie nie powiązało wcześniej tych dwóch genów.

Powiązanie: oba uszkadzają ten sam szlak metaboliczny

Zespół Bellen zastosował podejście wielotorowe – sprawdził, co się dzieje po usunięciu tych genów u muszek owocowych, myszy i ludzkich komórek w laboratorium. Wyniki złożyły się w jedną historię:

1. NRD1 (nardilizyna) znajduje się w mitochondriach. Pełni funkcję mitochondrialnego ko-chaperonu, czyli białka pomocniczego wspomagającego prawidłowe fałdowanie innych białek. Jego główna rola tutaj: pomoc w fałdowaniu dehydrogenazy α-ketoglutaranowej (OGDH), kluczowego enzymu (ograniczającego tempo) w cyklu Krebsa.
2. OGDHL jest paralogiem OGDH, czyli blisko spokrewnionym genem z tej samej rodziny, kodującym podobny enzym. Dlatego uszkodzenie OGDHL (u drugiego pacjenta) i uszkodzenie fałdowania OGDH (gdy brakuje nardilizyny u pierwszego pacjenta) prowadzą do tej samej awarii: komórki nie są w stanie prawidłowo przetwarzać α-ketoglutaranu.
3. α-ketoglutaran gromadzi się w komórkach. W normalnych warunkach jest dalej przekształcany w cyklu Krebsa. Gdy się gromadzi, aktywuje mTORC1 – "przełącznik wzrostu" komórki.
4. mTORC1 uruchamia syntezę białek i hamuje autofagię (oczyszczanie komórkowe). To katastrofa dla neuronów, które polegają na autofagii, aby pozostać czyste.
5. Neurony gromadzą odpady, tracą funkcje i ostatecznie umierają. Neurodegeneracja.

Dwa różne geny, jeden szlak. A gdy zrozumie się szlak, otwiera się podstawowa możliwość leczenia.

Rozwiązanie: rapamycyna złagodziła objawy

Rapamycyna (syrolimus) to znany lek hamujący szlak mTORC1. Jest stosowana w transplantacjach narządów jako środek immunosupresyjny. Naukowcy zapytali: jeśli problemem u pacjentów jest nadmiernie aktywny mTORC1, czy rapamycyna pomoże?

Przetestowali to na muszkach owocowych z mutacjami. Wynik był zachęcający:

• Muszki nieleczone umierały młodo z powodu utraty funkcji nerwowych
• Muszki leczone rapamycyną wykazały częściowe odwrócenie objawów neurodegeneracji
• Neurodegeneracja uległa spowolnieniu, a część funkcji została zachowana na dłużej

To jeszcze nie medycyna ludzka, ale dowód koncepcji: hamowanie mTORC1 przez rapamycynę (lub częściowe przywrócenie autofagii) częściowo spowalnia neurodegenerację wywołaną szlakiem NRD1/OGDHL.

Dlaczego może to być istotne dla wszystkich?

Ci pacjenci są bardzo rzadcy, ale szlak, który ujawniają, nie jest rzadki. Naukowcy sugerują, że odkrycie łączy rzadką chorobę z szerszymi procesami starzenia się mózgu, a z literatury dotyczącej ogólnego starzenia wyłania się podobny obraz:

• Funkcja mitochondrialna spada z wiekiem i może uszkadzać enzymy cyklu Krebsa, w tym OGDH
• Nadmierna aktywność mTORC1 jest uważana za kluczową cechę starzenia się i została powiązana w badaniach z chorobą Alzheimera i Parkinsona
• Słaba autofagia u osób starszych umożliwia gromadzenie się odpadów w mózgu

Innymi słowy: możliwe, że ekstremalne objawy pacjentów pokazują w wyolbrzymionej formie część tego, co dzieje się podczas normalnego starzenia, chociaż to konkretne badanie nie udowodniło tego związku w przypadku normalnego starzenia – badało rzadką chorobę genetyczną. Powiązanie ze starzeniem się jest hipotezą opartą na dodatkowych badaniach nad starzeniem, a nie bezpośrednim wnioskiem z tej pracy.

Rapamycyna jako lek na długowieczność?

To powiązanie wyjaśnia część dużego zainteresowania rapamycyną jako potencjalnym lekiem na długowieczność. U myszy rapamycyna jest jednym z niewielu leków, które konsekwentnie wydłużały życie w kontrolowanych badaniach. Przypuszczalny powód: hamuje mTORC1, umożliwia działanie autofagii i spowalnia gromadzenie się odpadów w tkankach, w tym w mózgu. Należy podkreślić, że jest to ogólne tło dotyczące rapamycyny i szlaku mTOR, a nie odkrycie samego badania NRD1/OGDHL.

Ale rapamycyna nie jest lekiem pozbawionym wad:

• Hamuje układ odpornościowy. Ryzyko infekcji
• Może zaburzać metabolizm glukozy i lipidów
• Długoterminowe skutki u ludzi są nadal niejasne

W badaniach na ludziach testowane jest podejście rapamycyny w niskiej, nieciągłej dawce (np. raz w tygodniu zamiast codziennie) jako sposób na uzyskanie korzyści przy mniejszych skutkach ubocznych. To aktywna dziedzina badań nad anti-aging, a nie zatwierdzone leczenie.

Co można zrobić bez leku?

Nawet bez rapamycyny można wspierać autofagię i obniżać aktywność mTORC1 naturalnymi sposobami:

• Post przerywany: wąskie okna żywieniowe (np. 16/8 lub 18/6) wspierają autofagię
• Aktywność fizyczna: zwłaszcza trening oporowy, równoważy mTORC1 (chwilowo go podnosi, ale poprawia ogólną regulację)
• Umiarkowane ograniczenie kalorii: niewielkie zmniejszenie kalorii obniża aktywność mTORC1
• Białko bez nadmiaru: spożycie około 1,2-1,6 g na kg wystarcza większości z nas. Stały nadmiar białka stale aktywuje mTORC1
• Zielona herbata i kawa: zawierają związki powiązane z obniżaniem aktywności mTORC1 (EGCG, kwasy chlorogenowe)

Implikacje badawcze

Odkrycie Bellen i jego zespołu otwiera drzwi do dalszych badań. Jeśli NRD1 i OGDH/OGDHL są w centrum uwagi, być może uda się opracować leki bardziej specyficzne niż rapamycyna, celujące w ten szlak. Prowadzone są badania nad cząsteczkami stabilizującymi OGDH bez globalnego tłumienia całej aktywności mTORC1.

To przykład tego, co jest dobre w nowoczesnych badaniach medycznych: zagłębianie się w rzadkie choroby czasami prowadzi do spostrzeżeń, które mogą pomóc w zrozumieniu powszechnych procesów.