Nardilysine en OGDHL: twee zeldzame genen die een stukje toevoegen aan de puzzel van hersenveroudering

Hoe kun je hersenveroudering begrijpen die tientallen jaren duurt? Soms is de beste manier om te leren van kinderen die het in een versneld tempo vertonen. Een internationaal team van Texas Children's Hospital en Baylor College of Medicine, onder leiding van prof. Hugo Bellen, volgde twee kinderen met ernstige neurodegeneratieve symptomen die niemand kon diagnosticeren. Ze publiceerden in Neuron de bevindingen die niet alleen het mysterie oplosten, maar ook een combinatie van mechanismen onthulden die helpt om normale hersenveroudering te begrijpen.

De kinderen: twee gevallen, één diagnose

Twee kinderen, van verschillende plaatsen in de wereld, kwamen voor genetisch onderzoek met vergelijkbare symptomen:

• Onvermogen om te lopen
• Onvermogen om zelfstandig te eten
• Geen spraak
• Voortdurende verkleining van de hersenen (verworven microcefalie)
• Geleidelijke afbraak van motorische en cognitieve functies

Beiden functioneerden normaal bij de geboorte en begonnen daarna achteruit te gaan. Standaard genetische tests toonden iets vreemds: beide kinderen droegen mutaties in verschillende genen. De één in NRD1 (nardilysine), de ander in OGDHL. Geen enkele test had deze twee genen eerder met elkaar in verband gebracht.

Het verband: beide beschadigen dezelfde metabole route

Het team van Bellen gebruikte een multi-species aanpak - ze onderzochten wat er gebeurt wanneer de genen worden verwijderd uit fruitvliegen, muizen en menselijke cellen in het laboratorium. De bevindingen kwamen samen in één verhaal:

1. NRD1 leeft in de mitochondriën. Zijn functie is om te helpen bij de juiste vouwing van eiwitten. In het bijzonder behandelt het α-ketoglutaraat dehydrogenase (OGDH), een centraal enzym in de Krebs-cyclus.
2. OGDH/OGDHL zijn van dezelfde familie. Wanneer nardilysine ontbreekt, wordt OGDH niet correct gevouwen en kunnen de cellen α-ketoglutaraat niet verwerken.
3. α-ketoglutaraat hoopt zich op in de cellen. In een normale toestand wordt het energetisch omgezet. Wanneer het zich ophoopt, activeert het mTORC1 - de "groeischakelaar" van de cel.
4. mTORC1 activeert eiwitsynthese en remt autofagie (cellulaire reiniging). Dit is een ramp voor neuronen die gedijen op autofagie om schoon te blijven.
5. Neuronen stapelen afval op, verliezen functie en sterven uiteindelijk. Neurodegeneratie.

"Twee verschillende genen, één route. Als we de route begrijpen, hebben we een manier om te behandelen."

De oplossing: Rapamycine keerde de symptomen om

Rapamycine (Sirolimus) is een bekend medicijn dat de mTORC1-route onderdrukt. Het wordt vaak gebruikt bij orgaantransplantaties als immunosuppressivum. De onderzoekers vroegen: als het probleem bij de kinderen overactieve mTORC1 is, zal rapamycine dan helpen?

Ze testten dit op fruitvliegen met de mutaties. Het resultaat was dramatisch:

• De onbehandelde vliegen stierven jong door verlies van zenuwfunctie
• De met rapamycine behandelde vliegen vertoonden een aanzienlijke omkering van de neurodegeneratieve symptomen
• Hun levensduur naderde die van gezonde vliegen

Dit is nog geen menselijke geneeskunde, maar het is een principebewijs: genetische neurodegeneratie via de NRD1/OGDHL-route is omkeerbaar door onderdrukking van mTORC1.

Waarom is dit voor iedereen relevant?

Deze kinderen zijn zeer zeldzaam, maar de route die ze onthullen is dat niet. In feite:

• Mitochondriale veroudering bij ieder van ons beschadigt de enzymen van de Krebs-cyclus, waaronder OGDH
• α-ketoglutaraat hoopt zich in zekere mate op bij elke oudere persoon
• Overactieve mTORC1 is een centraal kenmerk van veroudering en wordt geassocieerd met de ziekten van Alzheimer en Parkinson
• Slechte autofagie bij ouderen maakt ophoping van hersenafval mogelijk

Met andere woorden: de extreme symptomen van de kinderen laten in overdreven vorm zien wat er bij ons allemaal gebeurt. Als we het mechanisme bij hen begrijpen, begrijpen we het bij iedereen.

Rapamycine als levensverlengend medicijn?

Dit verband verklaart een deel van de grote interesse in rapamycine als levensverlengend medicijn. Bij muizen is rapamycine een van de weinige medicijnen die consequent de levensduur verlengen in gecontroleerde studies. De reden: het onderdrukt mTORC1, laat autofagie werken en vertraagt de ophoping van afval in alle weefsels, inclusief de hersenen.

Maar rapamycine is geen medicijn zonder nadelen:

• Onderdrukt het immuunsysteem. Risico op infecties
• Schadelijk voor het metabolisme van glucose en vetten
• Langetermijneffecten zijn onduidelijk

In menselijke studies toont de lage dosis, niet-continue rapamycine-aanpak (bijv. eenmaal per week in plaats van elke dag) voordelen zonder veel bijwerkingen. Dit wordt een gangbare horizon in anti-aging.

Wat kun je doen zonder medicijn?

Zelfs zonder rapamycine kun je autofagie stimuleren en mTORC1 verlagen via natuurlijke methoden:

• Intermittent vasten: 16/8 of 18/6 activeert autofagie
• Lichamelijke activiteit: vooral weerstandstraining, balanceert mTORC1 (verhoogt het tijdelijk, maar verlaagt het in het algemeen)
• Lichte calorische restrictie: 10-15% vermindering in calorieën verlaagt mTORC1
• Niet te veel eiwit: een dosis van 1,2-1,6 gram per kg is voldoende. Zeer hoge doses activeren mTORC1 constant
• Groene thee en koffie: bevatten verbindingen die mTORC1 verlagen (EGCG, chlorogeenzuren)

Onderzoeksimplicaties

De ontdekking van Bellen en zijn team opent de deur voor verder onderzoek. Als NRD1 en OGDH/OGDHL het brandpunt zijn, is er misschien een manier om specifiekere medicijnen dan rapamycine te ontwikkelen die specifiek in deze route helpen. Er lopen nu studies naar moleculen die OGDH stabiliseren zonder de globale mTORC1-routes te beschadigen.

Dit is een voorbeeld van wat goed is aan medisch onderzoek in het moderne tijdperk: verdieping in zeldzame ziekten leidt tot inzichten in veelvoorkomende ziekten.