Nardilysin dan OGDHL: Dua Gen Langka yang Menambahkan Sepotong pada Teka-teki Penuaan Otak

Bagaimana memahami penuaan otak yang memakan waktu puluhan tahun? Terkadang cara terbaik adalah belajar dari pasien muda yang menunjukkannya secara dipercepat. Tim internasional dari Texas Children's Hospital dan Baylor College of Medicine, dipimpin oleh Prof. Hugo Bellen, menelusuri dua pasien muda dengan gejala neurodegenerasi parah yang tidak dapat didiagnosis oleh siapa pun. Mereka menerbitkan temuan di Neuron yang tidak hanya memecahkan misteri tetapi juga mengungkapkan kombinasi mekanisme yang dapat membantu memahami penuaan otak normal.

Para Pasien: Dua Kasus, Satu Diagnosis

Dua remaja, dari berbagai belahan dunia, datang untuk pemeriksaan genetik dengan gejala serupa:

• Ketidakmampuan berjalan
• Ketidakmampuan makan secara mandiri
• Kehilangan kemampuan bicara
• Penyusutan ukuran otak yang terus-menerus (microcephaly didapat)
• Penurunan bertahap fungsi motorik dan kognitif

Keduanya berfungsi normal saat lahir, lalu mulai menurun secara bertahap selama masa kanak-kanak dan remaja. Tes genetik standar menunjukkan sesuatu yang aneh: kedua pasien membawa mutasi pada gen yang berbeda. Satu pada NRD1 (nardilysin), yang lain pada OGDHL. Tidak ada tes yang pernah menghubungkan kedua gen ini sebelumnya.

Hubungannya: Keduanya Merusak Jalur Metabolik yang Sama

Tim Bellen menggunakan pendekatan multi-spesies - menguji apa yang terjadi ketika gen dihilangkan dari lalat buah, tikus, dan sel manusia di laboratorium. Temuan-temuan itu menyatu menjadi satu cerita:

1. NRD1 (nardilysin) berada di mitokondria. Ia berfungsi sebagai ko-chaperon mitokondria, yaitu protein pembantu yang membantu pelipatan protein lain yang benar. Peran utamanya di sini: membantu pelipatan α-ketoglutarat dehidrogenase (OGDH), enzim kunci (pembatas laju) dalam siklus Krebs.
2. OGDHL adalah paralog dari OGDH, yaitu gen terkait dari keluarga yang sama yang mengkode enzim serupa. Oleh karena itu, kerusakan pada OGDHL (pada pasien kedua) dan kerusakan pada pelipatan OGDH (ketika nardilysin tidak ada pada pasien pertama) menyebabkan kegagalan yang sama: sel tidak dapat memproses α-ketoglutarat dengan benar.
3. α-ketoglutarat menumpuk di dalam sel. Dalam kondisi normal, ia diubah lebih lanjut dalam siklus Krebs. Ketika menumpuk, ia mengaktifkan mTORC1 - "saklar pertumbuhan" sel.
4. mTORC1 mengaktifkan sintesis protein dan menghentikan autofagi (pembersihan sel). Ini adalah bencana bagi neuron yang bergantung pada autofagi untuk tetap bersih.
5. Neuron mengakumulasi limbah, kehilangan fungsi, dan pada akhirnya mati. Neurodegenerasi.

Dua gen berbeda, satu jalur. Dan begitu jalurnya dipahami, terbuka kemungkinan mendasar untuk pengobatan.

Solusinya: Rapamycin Meringankan Gejala

Rapamycin (Sirolimus) adalah obat terkenal yang menekan jalur mTORC1. Obat ini diterima dalam transplantasi organ sebagai alat imunosupresif. Para peneliti bertanya: jika masalah pada pasien adalah mTORC1 yang terlalu aktif, apakah rapamycin akan membantu?

Mereka mengujinya pada lalat buah dengan mutasi. Hasilnya menggembirakan:

• Lalat yang tidak diobati mati muda karena kehilangan fungsi saraf
• Lalat yang diobati dengan rapamycin menunjukkan pembalikan sebagian gejala neurodegenerasi
• Neurodegenerasi melambat dan sebagian fungsi dipertahankan untuk waktu yang lebih lama

Ini belum menjadi pengobatan manusia, tetapi ini adalah bukti konsep: penekanan mTORC1 oleh rapamycin (atau pemulihan sebagian autofagi) memperlambat sebagian neurodegenerasi yang disebabkan melalui jalur NRD1/OGDHL.

Mengapa Ini Mungkin Relevan untuk Semua Orang?

Pasien-pasien ini sangat langka, tetapi jalur yang mereka ungkap tidaklah langka. Para peneliti menyarankan bahwa temuan ini menghubungkan penyakit langka dengan proses penuaan otak yang lebih luas, dan dari literatur penuaan umum muncul gambaran serupa:

• Fungsi mitokondria menurun seiring bertambahnya usia dan dapat merusak enzim siklus Krebs, termasuk OGDH
• Aktivitas berlebihan mTORC1 dianggap sebagai ciri utama penuaan, dan telah dikaitkan dalam penelitian dengan penyakit Alzheimer dan Parkinson
• Autofagi yang buruk pada orang dewasa memungkinkan akumulasi limbah otak

Dengan kata lain: mungkin gejala ekstrem pasien menunjukkan secara berlebihan sebagian dari apa yang terjadi pada penuaan normal, meskipun penelitian spesifik ini tidak membuktikan hubungan ini untuk penuaan normal - ia meneliti penyakit genetik langka. Kaitan dengan penuaan adalah hipotesis yang didasarkan pada penelitian penuaan tambahan, bukan temuan langsung dari pekerjaan ini.

Rapamycin sebagai Obat Umur Panjang?

Hubungan ini menjelaskan sebagian dari minat besar pada rapamycin sebagai obat potensial untuk umur panjang. Pada tikus, rapamycin adalah salah satu dari sedikit obat yang secara konsisten memperpanjang hidup dalam studi terkontrol. Alasan yang diduga: ia menekan mTORC1, memungkinkan autofagi bekerja, dan memperlambat akumulasi limbah di jaringan, termasuk otak. Penting untuk ditekankan bahwa ini adalah latar belakang luas tentang rapamycin dan jalur mTOR, bukan temuan dari studi NRD1/OGDHL itu sendiri.

Tetapi rapamycin bukanlah obat tanpa kekurangan:

• Menekan sistem kekebalan tubuh. Risiko infeksi
• Dapat merusak metabolisme glukosa dan lipid
• Efek jangka panjang pada manusia masih belum jelas

Dalam studi manusia, pendekatan rapamycin dosis rendah dan tidak terus-menerus (misalnya, seminggu sekali, bukan setiap hari) sedang dieksplorasi sebagai cara untuk mendapatkan manfaat dengan lebih sedikit efek samping. Ini adalah bidang penelitian aktif dalam anti-penuaan, bukan pengobatan yang disetujui.

Apa yang Dapat Dilakukan Tanpa Obat?

Bahkan tanpa rapamycin, seseorang dapat mendorong autofagi dan menurunkan aktivitas mTORC1 dengan cara alami:

• Puasa intermiten: Jendela makan yang terbatas (misalnya 16/8 atau 18/6) mendorong autofagi
• Aktivitas fisik: Terutama latihan resistensi, menyeimbangkan mTORC1 (meningkatkannya sementara, tetapi meningkatkan regulasi keseluruhan)
• Pembatasan kalori moderat: Pengurangan kalori yang sederhana menurunkan aktivitas mTORC1
• Protein tidak berlebihan: Asupan sekitar 1,2-1,6 gram per kg sudah cukup bagi kebanyakan dari kita. Kelebihan protein yang terus-menerus mengaktifkan mTORC1 secara konstan
• Teh hijau dan kopi: Mengandung senyawa yang terkait dengan penurunan aktivitas mTORC1 (EGCG, asam klorogenat)

Implikasi Penelitian

Penemuan Bellen dan timnya membuka pintu untuk penelitian lebih lanjut. Jika NRD1 dan OGDH/OGDHL adalah fokusnya, mungkin akan mungkin untuk mengembangkan obat yang lebih spesifik daripada rapamycin yang menargetkan jalur ini. Penelitian sedang berlangsung tentang molekul yang menstabilkan OGDH tanpa menekan semua aktivitas mTORC1 secara global.

Ini adalah contoh dari apa yang baik dalam penelitian medis di era modern: pendalaman pada penyakit langka terkadang mengarah pada wawasan yang dapat membantu juga dalam memahami proses umum.